Streszczenie
CD147 jest szeroko wyrażoną integralną glikoproteiną błonową osocza i brał udział w różnych fizjologicznych i patologicznych czynnościach w połączeniu z różnymi partnerami, w tym cyklofilinami, caveoliną-1, transporterami monokarboksylanów i integrynami. Najnowsze dane pokazują, że zarówno CyPA, jak i CD147 znacząco przyczyniają się do zapalenia nerek, ostrego uszkodzenia nerek, zwłóknienia nerek i raka nerkowokomórkowego. Tutaj dokonujemy przeglądu obecnego rozumienia ekspresji i funkcji cyklofiliny a i CD147 w chorobach nerek i potencjalnych konsekwencji w leczeniu chorób nerek.
1. Wprowadzenie
CD147 to wszechobecnie rozmieszczona integralna glikoproteina przezbłonowa należąca do nadrodziny immunoglobulin (Ig). I został zaangażowany w szereg fizjologicznych i patologicznych efektów poprzez interakcję z różnymi partnerami wiążącymi, takimi jak cyklofiliny (CyPs), caveolin-1, transportery monokarboksylanów, integryny i e-selektyna . Do tej pory wiele badań wykazało, że CD147 brał udział w regulacji reakcji limfocytów, przerzutów raka, indukcji transportera monokarboksylanów (MCT), reakcji zapalnej i spermatogenezy . Wśród tych partnerów cyklofiliny, zwłaszcza cyklofilina a (CyPA), mogą być badane najczęściej w ostatnich latach. CyPA jest wszechobecnie rozmieszczonym białkiem należącym do rodziny immunofilin, które mają wspólną aktywność izomerazy peptydylo-prolilowej cis-trans . Obecne badania dostarczyły przekonujących dowodów w celu identyfikacji kluczowej funkcji CyPA w kilku chorobach ludzkich, takich jak infekcje wirusowe, choroby sercowo-naczyniowe, rak, reumatoidalne zapalenie stawów, sepsa i astma . Po raz pierwszy u kurcząt i królików stwierdzono ekspresję CD147 w komórkach kanalików nerkowych. W 2009, Shimada et al. początkowo obserwowano dyfuzyjną ekspresję CD147 w proksymalnych i dystalnych nabłonkach kanalikowych większości pacjentów i zdrowych dorosłych, ale nie wykryto jej w kłębuszkach nerkowych . Obecnie coraz więcej badań sugeruje udział CyPA i CD147 w kluczowych procesach patologii chorób nerek. Celem niniejszego artykułu jest przegląd aktualnej wiedzy na temat CyPA i CD147 dotyczącej potencjalnych ról w chorobach nerek w celu zaoferowania nowych strategii terapeutycznych.
2. Ekspresja i funkcja CyPA
Cypy są rodziną wszechobecnie rozmieszczonych białek, które są ewolucyjnie dobrze zachowane i istnieją we wszystkich komórkach organizmów zarówno u prokariotów, jak i eukariotów . Ludzki CYP zawiera 16 członków rodziny, które są strukturalnie różne i znajdują się wewnątrzkomórkowo, jak i pozakomórkowo . Wśród tych członków rodziny, CyPA, który jest głównie wewnątrzkomórkowym białkiem, a liczba założycielska CYP jest wyrażana obficie we wszystkich typach komórek ssaków. CyPA po raz pierwszy oczyszczono z tymocytów bydlęcych w 1984 r .i potwierdzono, że jest głównym wewnątrzkomórkowym receptorem immunosupresyjnego leku cyklosporyna a (Csa). Wśród tych znanych ludzkich CYP, CyPA jako białko domowe jest najobficiej występującym członkiem cytozolicznym, który stanowi ~0,1-0.6% całkowitego wewnątrzkomórkowego proteomu . Gen CyPA jest zlokalizowany w regionie 7p11.2-p13 . Struktura ludzkiego CyPA zawiera osiem nici antyrównoległych arkuszy β w spłaszczonej beczce β z dwiema spiralami zamykającymi górną i dolną część . Chociaż CyPA znajduje się głównie wewnątrzkomórkowo, może być wydzielany do środowiska zewnątrzkomórkowego w różnych typach komórek z powodu bodźców zapalnych, takich jak infekcja, niedotlenienie i stres oksydacyjny . Konkretny mechanizm uwalniania CyPA w tych komórkach może być prawdopodobnie związany z acetylacją CyPA . Ponadto acetylowany CyPA wydaje się odgrywać bardziej znaczącą rolę zapalną niż niezmodyfikowany CyPA w naczyniowych komórkach mięśni gładkich. Wydzielana postać CyPA, znana jako czynnik autokrynny/parakrynny , może pośredniczyć w komunikacji międzykomórkowej i jest zidentyfikowana jako silny środek chemioatrakcyjny dla monocytów , neutrofili , eozynofilów i komórek T in vitro. Obecnie niektóre badania potwierdziły CD147 jako receptor powierzchniowy dla zewnątrzkomórkowego CyPA . Chemotaktyczna aktywność CyPA jest częściowo zależna od wiązania z receptorem CD147 . Ponadto, podobnie jak inne cyklofiliny, CyPA posiada aktywność izomerazy peptydylo-prolilowej cis-trans, która katalizuje izomeryzację wiązań peptydowych z formy trans do cis w reszcie proliny, aby przyspieszyć składanie białek i może odgrywać kluczową rolę w wielu warunkach biologicznych, w tym w składaniu białek, handlu, montażu, aktywacji komórek T i sygnalizacji komórkowej . CyPA odnosi się do zróżnicowanego zestawu białek znanych jako molekularne białka opiekuńcze ze względu na jego lokalizację komórkową, właściwości enzymatyczne i rolę w fałdowaniu białek . Zwiększone poziomy rozpuszczalnego zewnątrzkomórkowego CyPA można wykryć u pacjentów z odpowiedziami zapalnymi, takimi jak w surowicy pacjentów z posocznicą , w płynach nosowych pacjentów z astmą i w osoczu pacjentów z chorobą wieńcową . Niektóre badania ze zmutowanymi białkami CyPA wykazują, że CyPA może indukować chemotaksję leukocytów i sygnalizację poprzez dwa różne szlaki: aktywność Ppiazy i Wiązanie zewnątrzkomórkowe z CD147 . Niektóre badania z NMR wykazały, że CyPA skutecznie katalizuje izomeryzację prolilu cis-trans białka CRK, białka kapsydu HIV-1 i kinazy tyrozynowej interleukiny-2, a tym samym moduluje ich funkcje . Szczegółowe funkcje CyPA w różnych typach komórek muszą być dalej badane. Ponadto stwierdzono, że CyPA jest zamieszana w różnicowanie nabłonka nerki poprzez szlak polimeryzacji hensin. Hensin, który jest multidomeną, wielofunkcyjnym białkiem macierzy pozakomórkowej 230-kDa, jest ortologiem królika ludzkiego genu DMBT1 i bierze udział w modulacji różnicowania nabłonka, obrony odporności wrodzonej i tumorigenezy . Ekspresja Hensin w większości nabłonków jest wykrywana w różnych naprzemiennie splatanych formach. Peng et al. zaobserwowano, że cyklosporyna a, inhibitor CyPA, moduluje zewnątrzkomórkowy montaż hensin i różnicowanie komórek nabłonka nerki poprzez hamowanie aktywności Ppiazy cypa i tym samym po raz pierwszy wykazał bezpośredni wpływ aktywności ppiazy pośredniczonej przez CyPA na różnicowanie nabłonka nerki. Wyniki sugerują, że aktywność Ppiazy cypa może regulować różnicowanie nabłonka nerki przez polimeryzację hensin.
CyPA była kluczowym prozapalnym szlakiem sygnałowym w monocytach . Wei i in. zilustrowano, że stymulacja CyPA aktywowała szlaki sygnałowe Akt i NF-kB, a tym samym zwiększoną ekspresję antyapoptotycznego białka Bcl-2 w komórkach śródbłonka . Zaobserwowano również, że leczenie CyPA aktywowało NF-kB drogą ERK1/2 w ludzkiej monocytowej linii komórkowej THP-1 . Kilka badań wykazało, że wydzielany CyPA może wiązać się i aktywować receptor powierzchniowy komórki CD147, a następnie powodować zwiększenie sygnalizacji ERK i Akt . Dlatego do tej pory główne szlaki sygnałowe związane z cypa / CD147 obejmują Akt, ERK1 / 2, MAPK i NF-kB.
3. Ekspresja i funkcja CD147
CD147 jest silnie glikozylowanym białkiem transbłonowym należącym do nadrodziny immunoglobulin i jest kodowany u ludzi przez gen zlokalizowany do 19p13 .3. A ludzki gen CD147 ma 10 eksonów . Cztery warianty splicingu, nazwane CD147-1, CD147-2, CD147-3 i CD147-4, są transkrybowane z ludzkiego genu CD147 na podstawie danych z bazy genów Entreza. Spośród tych izoform, CD147-2 jest najobficiej wyrażoną i szeroko rozpowszechnioną odmianą CD147, dlatego ta forma jest oznaczana jako CD147. CD147 jest szeroko rozprowadzany na różnych poziomach na powierzchni różnych typów komórek, w tym komórek krwiotwórczych, komórek nabłonka, komórek śródbłonka, komórek układu odpornościowego, komórek mięśni gładkich i komórek nowotworowych . Ma różne nazwy u różnych gatunków, takich jak szczury i kurczaki (neurothelina HT7 i antygen 5a11 ) (antygen OX-47 i CE9), ludzie i myszy (gp42 i basigin ). CD147 jest ostatnio opisany w celu indukowania produkcji kilku metaloproteinaz matrycowych (MMPs), co prowadzi do zmiany nazwy na EMMPRIN na „induktor metaloproteinazy z macierzy pozakomórkowej” . Wykazano, że CD147 ma strukturę Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, którą nazywa się strukturą Lewisa X. U ludzi białko to zostało po raz pierwszy opisane przez Biswas i współpracowników jako pochodzący z komórek nowotworowych czynnik stymulujący kolagenazę zwany tcsf wytwarzany przez komórki nowotworowe, który stymuluje produkcję kolagenazy (metaloproteinazy matrycowej typu 1, MMP-1) przez fibroblasty . Białko CD147 o różnym pochodzeniu z ludzkich komórek i tkanek zostało zidentyfikowane przez różne laboratoria i zostało nazwane jako induktor metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (EMMPRIN), HAb18G lub antygen M6 . Ludzkie białko CD147 składa się z 269 aminokwasów, które stanowią zewnątrzkomórkową domenę zawierającą 206 aa, domenę transbłonową zawierającą 24 aa i domenę cytoplazmatyczną zawierającą 39 aa . Domena transbłonowa zawiera zamek leucyny i naładowaną pozostałość (kwas glutaminowy). Domena zewnątrzkomórkowa ma trzy N-połączone miejsca glikozylacji, które oferują miejsca przyłączania do silnie rozgałęzionych cukrów, a glikozylacja tych miejsc jest różna w różnych narządach. Różnice w tej glikozylacji mogą prowadzić do różnych funkcji fizjologicznych CD147.
według naszej wiedzy CD147 pełni różne role poprzez interakcję z różnymi ligandami. Yurchenko i in. byli pierwszymi, którzy potwierdzili, że CD147 jest głównym receptorem sygnałowym dla zewnątrzkomórkowych cyklofilin . Wiele dowodów wykazało również, że CD147 jest głównym receptorem powierzchniowym komórek do wprowadzania sygnałów Cyps do komórek docelowych . Partnerzy wiążący CD147 nie są jeszcze w pełni znani, a ich liczba prawdopodobnie wzrośnie w przyszłości. Obecnie, oprócz wyżej wymienionych, partnerami wiążącymi CD147 są cyklofiliny, caveolin-1 , transportery monokarboksylanowe (MCT-1,3,4), integryny , e-selektyna, S100A9, CD98, CD44 i sama CD147 (ryc. 1). Wykazano, że zewnątrzkomórkowa domena CD147 oddziałuje z caveoliną-1, cyklofilinami, β1 integryną i samą CD147, a domena transmembrana jest związana z CD43, MCT i syndekanem . Ligandy, w tym caveolin-1 i e-selektyna, wprowadza się po prostu w następujący sposób.
3.1. E-Selektyna
e-selektyna (selektyna śródbłonkowa), cząsteczka adhezyjna, należy do rodziny selektyn o dobrze scharakteryzowanej roli w wychwytywaniu leukocytów . Zwykle wyraża się przez śródbłonek w miejscach urazu lub stymulacji zapalnej. Kato i in. zaobserwowano u myszy z niedokrwieniem nerek / uszkodzeniem reperfuzyjnym, że cd147 – / – neutrofile wykazywały mniejsze wiązanie z e-selektyną. Stwierdzono również, że przez wstrzyknięcie znakowanych neutrofili myszom cd147 – / – neutrofile były rzadziej rekrutowane do nerek niż Bsg+/+. Wyniki te sugerują, że CD147 jest również fizjologicznym ligandem dla e-selektyny i odgrywa niezbędny wpływ na adhezję do komórek śródbłonka naczyniowego w uszkodzeniach nerek spowodowanych niedokrwieniem/reperfuzją. Efekt ten może być związany z sialylem X w strukturze CD147 jako minimalnym motywem rozpoznawania e-selektyny. Oprócz CD147 zidentyfikowano trzy reprezentatywne ligandy e-selektyny na neutrofilach, w tym ligand glikoproteiny P-selektyny (PSGL-1), ligand e-selektyny-1 i CD44 .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 jest kluczowym modulatorem sygnalizacji zależnej od caveolae i głównym składnikiem caveolae błony plazmatycznej . Wykazano, że Caveolin-1 bezpośrednio oddziałuje z CD147 . Tang i Hemler zauważyli, że caveolin-1 może zapobiegać powstawaniu CD147 w celu zmniejszenia produkcji MMP i przypuszczali, że CD147 może być negatywnie regulowany przez caveolin-1. Z drugiej strony, istnieją dowody na to, że nadekspresja caveolin-1 może spowodować wzrost silnie glikozylowanej postaci CD147 i ułatwić inwazję komórkową poprzez indukcję produkcji MMP w liniach komórkowych mysich raka wątroby .
Upregulacja CD147 bierze udział w patogenezie wielu chorób, takich jak astma , zapalenie płuc , reumatoidalne zapalenie stawów , choroba wieńcowa i nowotwory . Podwyższone stężenie CD147 obserwowano również w dużej liczbie nowotworów złośliwych i stwierdzono, że jest związane z rozwojem i progresją nowotworu w warunkach doświadczalnych i klinicznych. CD147 powoduje również infekcję wirusową i inwazję niektórych mikroorganizmów do komórek gospodarza . Dodatkowo, coraz więcej dowodów sugeruje, że CD147 pełni różne funkcje zarówno w postaci związanej z błoną, jak i rozpuszczalnej . Szlaki sygnałowe za pomocą CD147 obejmują aktywację kinazy PI3, ERK1 / 2, MAPK i czynnika jądrowego kappa B w sposób zależny od komórki .
obecnie dokładne mechanizmy molekularne interakcji CyPA/CD147 nie zostały jeszcze szczegółowo wyjaśnione. Yurchenko i in. przypuszcza się, że aktywność enzymatyczna CyPA jest wymagana do sygnalizacji za pośrednictwem CD147 na podstawie doświadczeń z mutantami CyPA bez aktywności Ppiazy . Ponadto, Seizer et al. wykazano, że miejsce wiązania CYPA CD147 pokrywa się z miejscem aktywnym Ppiazy . Co ważne, stwierdzono również, że mutanty CyPA, z zachowanym miejscem wiązania CD147 i bez aktywności enzymatycznej, nadal wytwarzały silny efekt chemotaktyczny, co sugeruje, że chemotaktyczna aktywność CyPA może być bezpośrednio pośredniczona poprzez wiązanie z CD147 .
Ponadto stwierdzono, że niedobór CD147, niedobór CyPA lub przeciwciało monoklonalne anty-CD147 znacznie zmniejszają rozmiar zawału po 24 godzinach i 7 dniach w ostrym zawale mięśnia sercowego po niedokrwieniu/reperfuzji. Wyniki mogą być związane ze zmniejszoną rekrutacją monocytów i neutrofili. Ponadto, zgodnie z poprzednim badaniem, leczenie skojarzeniem anty-CyPA i anty-CD147 nie powodowało lepszego działania ochronnego w porównaniu z poszczególnymi metodami leczenia , co sugeruje, że anty-CD147 i anty-CyPA mogą działać na tę samą interakcję cyklofiliny z CD147.
4. CD147 i CyPA w raku nerkowokomórkowym
kilka badań CD147 w tkankach nowotworowych wykazało, że podwyższona ekspresja jest związana z klinicznie agresywnym zachowaniem i złym rokowaniem w różnych typach raka . Rak nerkowokomórkowy (ang. Renal cell carcinoma, RCC), który jest najczęstszym nowotworem złośliwym nerek występującym u dorosłych, stanowi 2-3% wszystkich nowotworów złośliwych u dorosłych . W ciągu kilku lat Funkcje CD147 w RCC zostały ocenione przy użyciu wielu metod eksperymentalnych. W 2006 r. Tsai et al. początkowo wykazano, że CD147 i MMP-9 ulegały nadmiernej ekspresji w rakach nerkowokomórkowych przez immunohistochemię, a podwyższenie poziomu CD147 w komórkach nowotworowych wiązało się ze złym rokowaniem u pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym (CRCC) . Poza tym, odkryli również, że wyższe poziomy ekspresji CD147 były skorelowane z wyższą stopniem T i klasyfikacją jądrową w CRCC. Tsai et al. wykazano, że nadekspresja CD147 i fascyny w RCC korelowała dodatnio z zaawansowanymi etapami klinicznymi i czasem przeżycia, a wyższe IMMUNOSKORY CD147 również korelowały dodatnio z fascyną w RCC . Spekulowali więc, że przeciwciało anty-CD147 może być skuteczne w hamowaniu wzrostu guza i rozwoju opornego na wiele leków RCC. Ale nie przetestowali hipotezy. Później Liang et al. stwierdzono nadmierną ekspresję CD147 i VEGF u większości pacjentów z zaawansowanym RCC, przy czym oba te czynniki były istotnie skorelowane ze stopniem TNM i rokowaniem Zaawansowanego RCC . Dodatkowo potwierdzili, że połączone wyrażenia CD147−/VEGF− i CD147+/VEGF+ były niezależnymi wskaźnikami prognostycznymi Zaawansowanego RCC (oba ). W 2013 r. Sato et al. zaobserwowano in vitro i In vivo, że obniżenie regulacji CD147 przez siRNA powoduje zmniejszenie ekspresji VEGF i bFGF, proliferację komórek i potencjał inwazyjny, a nadekspresję CD147 obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie sunitynibem, a także w opornych na sunitynib komórkach 786-O. Na podstawie powyższych badań możemy wyciągnąć wnioski, że CD147 może odgrywać ważną rolę w progresji Zaawansowanego RCC, a CD147 może być nowym celem leczenia RCC.
wśród członków rodziny CyPs po raz pierwszy wykazano nadmierną ekspresję CyPA w nowotworach, takich jak rak trzustki i rak piersi . CyPA w biologii raka oddziałuje z CD147, co zostało po raz pierwszy potwierdzone w ludzkim raku trzustki w 2006 roku . Yurchenko i in. wykazano , że CyPA reguluje ekspresję powierzchniową CD147 poprzez domenę przezbłonową CD147, ułatwiając w ten sposób proliferację komórek raka trzustki. Nadekspresja CyPA w wielu rodzajach nowotworów ściśle koreluje z rozwojem nowotworu, transformacją złośliwą, proliferacją, apoptozą i przerzutami . Spekuluje się, że CyPA może odgrywać kluczową rolę w rozwoju i rokowaniu RCC i może być nowym celem terapeutycznym dla RCC. Jednak powyższe badania nad CyPA i molekularnym mechanizmem CD147 są mniej niepokojące. Dlatego potrzebne są dalsze badania w celu identyfikacji funkcji CypA i molekularnego mechanizmu CD147 i / lub CypA w raku nerkowokomórkowym.
5. CD147 i CyPA w ostrym urazie nerek
ostre uszkodzenie nerek (AKI) szacuje się na 1~2% pacjentów szpitalnych, a częstość występowania wynosi ponad 40% w momencie przyjęcia na oddział intensywnej terapii . A śmiertelność u pacjentów OIOM z niepowodzeniem AKI i wielonarządowym jest większa niż 50% . Mechanizm Aki pozostaje niejasny. W 2009 roku Dear i jego współpracownicy wykazali w cecal ligation and puncture (CLP) induced organ dysfunction by difference in-gel electroforesis (DIGE), że cyklofiliny, w tym CyPA, zwiększyły się w obfitości po CLP, a zaburzenia czynności nerek wywołane sepsą były znacznie atenuowane po CD147, receptor dla CyPA, został zahamowany przez przeciwciało anty-CD147 dootrzewnowo. Ponadto stężenie TNF-α, IL-6 i IL-10 w surowicy 24 godziny po CLP znacznie się zmniejszyło, co sugerowało, że wstrzyknięcie przeciwciał anty-CD147 znacząco zmniejszyło produkcję cytokin pro – i przeciwzapalnych. Dlatego autorzy doszli do wniosku, że anty-CD147 może zapobiegać AKI, a CD147 wydaje się być nowym celem dla Aki wywołanego sepsą, co jest zgodne z pojęciem Kato et al. . Myszy z niedoborem genu CD147 wykazywały również mniejsze uszkodzenia kanalików poprzez zapobieganie migracji neutrofili po niedokrwieniu/reperfuzji nerek, co jest jednym z głównych mechanizmów AKI .
według naszej wiedzy zużycie energii może być związane z AKI . Ostatnio stwierdzono, że niedobór CD147 indukuje uszczuplenie ATP w AKI spowodowane niedokrwieniem, a pierwotny hodowany Bsg – / – TECs powoduje uszczuplenie ATP przez niedotlenienie . Wyniki te sugerują, że CD147 może uczestniczyć w cyklu metabolizmu mleczanów poprzez interakcję z MCT, która jest jedną z funkcji CD147 w AKI.
kilka badań wykazało, że zewnątrzkomórkowa cyklofilina wywiera działanie prozapalne poprzez przeciwciała CD147 i anty-CD147 mają działanie przeciwzapalne (rycina 2). Patofizjologiczne znaczenie interakcji CyPA-CD147 dla procesów zapalnych badano w wielu modelach zwierzęcych. Badania makrofagów maziowych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazały, że wykryto ekspresję CyPA i CD147, a stymulacja CD147 indukowała produkcję MMP-9 i prozapalnych cytokin i promowała migrację komórek w makrofagach. W konsekwencji blokowanie interakcji między CD147 i CyPA przez przeciwciała w modelu zapalenia stawów indukowanego kolagenem prowadziło do znacznego zmniejszenia objawów zapalenia stawów . Jednakże, jeśli chodzi o niedokrwienne uszkodzenie nerek, CD147 może być dwubiegunowym mieczem w procesie chorób, ponieważ podwyższona Regulacja CD147 może spowodować zniszczenie tkanek poprzez zwiększenie produkcji MMP i indukcję nacieku leukocytów w tkance niedokrwiennej . Niedawno stwierdzono, że CD147 wchodzi w interakcje z e-selektyną w celu promowania zapalenia nerek w niedokrwieniu nerek/urazie reperfuzyjnym poprzez zwiększenie nacieku neutrofilów do tubulointerstytu, co może odgrywać kluczową rolę w patogenezie postischemicznej niewydolności nerek poprzez uwalnianie cytotoksycznych proteaz i rodników pochodzenia tlenowego. Niemniej jednak nie stwierdzono różnic w ekspresji CyPA między myszami typu dzikiego i Bsg-/− z niedokrwiennym AKI, co sugeruje, że interakcja między CD147 i CyPA może nie być zaangażowana w rozwój niedokrwiennego AKI . Dalsze badania są wymagane, aby w pełni zrozumieć tę interakcję.
przypuśćmy poprzez badanie CD147 w raku wątrobowokomórkowym, że większa ekspresja CD147 może wzbudzić odpowiedź cytokin zapalnych i komórek T w celu poprawy środowiska odpornościowego, aby opóźnić postęp raka wątrobowokomórkowego, podobnie jak możliwe role CD147 w sepsie. Obecnie nasz zespół bada potencjalne role i mechanizmy CD147 / CyPA w sepsie i Aki wywołanej sepsą. Badania w przyszłości, miejmy nadzieję, włączą te odkrycia do diagnostyki i / lub leczenia sepsy i Aki wywołanych sepsą.
6. CD147 i CyPA w zapaleniu nerek
toczniowe zapalenie nerek (Ln) zwykle powoduje wyższą śmiertelność i niską jakość życia. Dokładność diagnostyczna dla wielu biomarkerów, takich jak lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową (NGAL) i białko chemoatrakcyjne monocytów-1 (MCP-1), pozostaje niezadowalająca . CD147 miał być skomplikowany w patogenezie LN poprzez polaryzację limfocytów T. Niedawno przeprowadzono badanie w celu zaobserwowania, że CD147 został uderzająco wyrażony w uszkodzonych kłębuszkach i naciekających komórkach zapalnych bez uszkodzonych kanalików, a zarówno poziom CD147 w osoczu, jak i w moczu u pacjentów z LN był dwukrotnie wyższy niż w przypadku kontroli patologicznej i kontroli zdrowych . Stwierdzono również, że stężenia CD147 w osoczu silnie korelowały ze stężeniami CD147 w moczu i wartościami Cr w surowicy, podczas gdy stężenia cd147 w moczu były znacznie zwiększone niż w osoczu. Wydaje się, że stężenie cd147 w osoczu było znacząco nadekspresowane w ln z ciężkim stanem zapalnym i dodatnio korelowało z aktywnością choroby nerek, co sugeruje, że stężenie CD147 w osoczu może odzwierciedlać aktywność choroby LN. Ponadto połączenie osocza CD147 i składnika C3 uzyskało wiarygodny poziom AUC (AUC, 0,92) w celu oszacowania patologicznej aktywności LN i uzyskania dokładnej diagnozy w celu prowadzenia idealnej terapii LN. Jeśli chodzi o CyPA, bierze udział w odpowiedzi zapalnej, a zatem może być związany z LN.
7. CD147 i CyPA w zwłóknieniu nerek
zwłóknienie nerek jest ważnym czynnikiem determinującym i prognostycznym przewlekłej postępującej niewydolności nerek, która stanowi około 8-10% osób w krajach rozwiniętych . Dokładne mechanizmy komórkowe promujące włóknienie kanalikowo-śródmiąższowe po ostrym uszkodzeniu nerek pozostają słabo wyeliminowane . Obecnie uważa się, że nadmierne nagromadzenie macierzy pozakomórkowej (ECM) powoduje stan zwłóknienia . Synteza i degradacja ECM są komplikowane modulowane przez TGF-β, MMPs i inne.
duża część badań wykazała, że makrofagi przenikające do uszkodzonego śródstopia mogą zwiększać produkt cytokin związanych z proliferacją i aktywacją fibroblastów. Jak wcześniej wspomniano, CD147 ulega ekspresji na makrofagach i działa jako ligand e-selektyny. Myszy z potrójnym nokautem E -, P-I L-selektyny wskazują na znaczne zmniejszenie rekrutacji makrofagów po jednostronnej operacji niedrożności moczowodu . Dane sugerują, że ekspresja CD147 na makrofagach może odgrywać kluczową rolę w przenikaniu makrofagów do interstytu poprzez wiązanie z selektynami. Ponadto w badaniu eksperymentalnym na komórkach nabłonka kanalikowego (TECS )zaobserwowano, że CD147 na fibroblastach bierze udział w indukcji hialuronanu, co jest związane z różnicowaniem fibroblastów w odpowiedzi na TGF-β.
wiadomo, że CD147 indukuje produkcję MMPs, a ekspresja CD147 w fibroblastach jest zwiększona przez TGF-β1 w celu indukowania różnicowania fibroblastów do miofibroblastów i zwiększenia kurczliwości komórek w przebudowie tkanek . Dlatego też zaproponowano, że CD147 może odgrywać kluczową rolę w zwłóknieniu nerek. Badanie z mysim modelem zwłóknienia wątroby wykazało, że poziom ekspresji CD147 zwiększał się wraz z rozwojem fibrogenezy i zmniejszał się podczas samoistnego odzyskiwania zwłóknienia wątroby . Naukowcy odkryli, że przeciwciało CD147 wywiera działanie hamujące na aktywację komórek stellatu wątroby i hamuje zwłóknienie wątroby . Ostatnie badania wykazały , że myszy Bsg−/− w śródmiąższu przy użyciu jednostronnego modelu niedrożności moczowodu miały znacznie mniejsze zwłóknienie niż te Bsg+/+ w 14 dniach po operacji, a działania MMP-2 i MMP-9 były tłumione u myszy Bsg−/−. Ponadto, odpowiedź TGF-β była mniejsza w pierwotnych komórkach nabłonka kanalikowego Bsg -/ -. Opisane powyżej wyniki wykazały, że CD147 promuje powstawanie zwłóknienia nerek i sugerują, że CD147 będzie miał wiele efektów na promowanie zwłóknienia nerek, takich jak produkcja hialuronanu, Regulacja MMPs i naciek makrofagów i może być nowym kandydatem na gen docelowy do zapobiegania zwłóknieniu narządów i ukierunkowania terapeutycznego. W przyszłości blokadę CD147 przez siRNA lub przeciwciało anty-CD147 można przeprowadzić in vivo i in vitro w celu dalszej weryfikacji wpływu CD147 na zwłóknienie nerek.
CyPA i CD147 były podwyższone u pacjentów z kardiomiopatią zapalną. Cypa – / – myszy z indukowanym przez coxsackiewirus B3 zapaleniem mięśnia sercowego wykazały znacznie zmniejszoną rekrutację komórek T i makrofagów po 8 dniach w porównaniu z myszami typu dzikiego . Leczenie NIM811, inhibitorem CyPA, prowadziło do istotniejszego zmniejszenia zwłóknienia mięśnia sercowego w dniu 12. Powyższe badanie ilustruje, że CyPA może być zaangażowany w powstawanie zwłóknienia mięśnia sercowego. W modelu szczura z indukowanym tetrachlorkiem węgla zwłóknieniem wątroby potwierdzono, że NIM811 zmniejsza ekspresję inhibitora tkankowego metaloproteinazy-1 i TGF-β . Dlatego uzasadnione jest założenie, że CyPA również uczestniczyła w tworzeniu zwłóknienia nerek.
8. Wnioski i przyszłe kierunki
na podstawie powyższych różnych badań, w chorobach nerek jest jasne, że zarówno CD147, jak i CyPA mają wielofunkcyjne właściwości, zarówno niezależnie, jak i jako oddziałujący kompleks. Coraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę CD147 w chorobach nerek, w tym w raku nerki i Aki, prawdopodobnie poprzez regulację różnych szlaków sygnałowych komórek. Dlatego celowanie w CyPA i CD147 wydaje się stanowić obiecującą strategię leczenia chorób nerek. celowanie specyficzne dla siRNA CD147 jest użytecznym narzędziem do wyciszania genu CD147 i hamowania jego aktywności . Metoda ta nie została jednak zastosowana w powyższych badaniach. Aby oświetlić szczególne funkcje CD147 / CyPA w chorobie nerek, potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw CD147/CyPA w różnych warunkach biologicznych i patofizjologicznych. Wreszcie, będzie ekscytujące, aby zobaczyć, czy te wyniki mogą być wykorzystywane terapeutycznie i prowadzić do rozwoju nowych leków, które zapobiegają lub ewentualnie odwrócić ustalone choroby nerek.
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszego artykułu.
wkład autorów
Xin Qu i Chunting Wang w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
podziękowania
praca ta została wsparta grantami z National Natural Science Foundation Of China (nr 81372473) i China Postdoctoral Science Foundation (nr 2014M550766).
