rakowiaki są rzadkimi nowotworami, które powstają z komórek enterochromaffinowych zwykle znajdujących się w przewodzie pokarmowym lub płucach.1 w momencie rozpoznania 20% do 30% pacjentów ma rozsianą chorobę i występuje z zespołem rakowiaka, charakteryzującym się skórnym zaczerwienieniem naczynioruchowym, biegunką wydzielniczą i skurczem oskrzeli.1,2 zespół jest spowodowany uwalnianiem serotoniny i innych substancji wazoaktywnych przez nowotwór. U 50% do 60% tych pacjentów z zespołem rakowiaka, uszkodzenia serca w pewnym stopniu mogą być stwierdzone. Klasycznie, włókniste płytki jak endocardial zgrubienie powoduje cofanie i utrwalenie prawostronnych zastawek serca, często prowadzi do ciężkiej niewydolności prawego serca.3-6

dane dotyczące przeżycia pacjentów z rakowiakami serca są nieco sprzeczne; mediana przeżywalności pacjentów w zgłaszanych seriach waha się od mniej niż 1 roku do więcej niż 4 lat.6-8 ponadto większość tych danych obejmuje pacjentów zdiagnozowanych i leczonych w latach 1980-1990. Od 1990 r.szeroko stosowane są analogi somatostatyny, dearterializacja tętnic wątrobowych, a ostatnio wymiana zastawek serca. Znaczenie tego dla wyników u pacjentów z rakowiakiem serca nie jest w pełni zrozumiałe. Celem niniejszego badania jest opis rokowania pacjentów z rakowiakiem z przerzutami i echokardiograficznymi dowodami rakowiaka serca obserwowanymi w Mayo Clinic w ciągu ostatnich 2 dekad.

metody

dobór pacjentów

badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną Komisję Rewizyjną. W latach 1981-2000 270 pacjentów z rakowiakiem z przerzutami i zespołem rakowiaka skierowano do oceny echokardiograficznej w Mayo Clinic, Rochester, Minn. Rozpoznanie rakowiaka z przerzutami opierało się na przeglądzie zapisów zewnętrznych, próbek patologicznych, tomografii komputerowej klatki piersiowej i brzucha oraz podwyższonym poziomie kwasu octowego 5-hydroksyindolu (5-HIAA) w 24-godzinnej próbce moczu. Badania echokardiograficzne były klinicznie wskazane ze względu na objawy lub fizyczne wyniki choroby zastawkowej serca lub ocenę przedoperacyjną przed częściową hepatektomią. U 200 pacjentów rozpoznanie rakowiaka serca potwierdzono echokardiografią; pacjenci ci zostali włączeni do badania. Kohortę podzielono na 3 grupy o jednakowej wielkości w zależności od daty pierwszego rozpoznania rakowiaka serca. Grupa A obejmowała pacjentów, u których zdiagnozowano rakowiaka w okresie od 1981 r.do czerwca 1989 r. (n=66); grupa B obejmowała pacjentów, u których zdiagnozowano rakowiaka w okresie od lipca 1989 r. do maja 1995 r. (n=67); a grupa C obejmowała pacjentów, u których zdiagnozowano rakowiaka w okresie od czerwca 1995 r. do 2000 r. (n=67). Dane demograficzne, zarządzanie zespołem rakowiaka i New York Heart Association (NYHA) klasa funkcjonalna uzyskano poprzez przegląd Wykresów medycznych. Klasa NYHA była rejestrowana w czasie pierwszej diagnozy rakowiaka serca i bezpośrednio przed operacją serca. Wśród pacjentów włączonych do badania, 2 przyjmowało inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, a 1 pacjent przyjmował alkaloid sporyszu. Żaden z pacjentów nie przyjmował fenfluraminy, fenterminy lub pergolidu.

echokardiografia

echokardiografia 2D i dopplerowska wykonywano standardowymi technikami i sprzętem. Wszystkie badania zostały przeprowadzone przez doświadczonych sonografów i zweryfikowane przez kardiologów personelu z zaawansowanym przeszkoleniem w zakresie echokardiografii.

rozpoznanie rakowiaka serca opierało się na obecności charakterystycznego zgrubienia, ograniczonej sprawności ruchowej i/lub cofania zastawek trójdzielnych i płucnych prowadzących do dysfunkcji zaangażowanych zastawek lub obecności przerzutów do mięśnia sercowego. Wielkość prawej komory, czynność skurczową i wielkość prawego przedsionka oceniano wizualnie i oceniano częściowo na podstawie obrazów 2D uzyskanych w 3 płaszczyznach. Niedomykalność zastawki trójdzielnej oceniano również częściowo na podstawie wizualnej interpretacji wielkości strumienia niedomykalnego z zapisami przepływu barwnego i dopplerowskiego przepływu przepływowego i przepływu żył wątrobowych. Niedomykalność zastawki płucnej oceniano częściowo na podstawie szerokości i wielkości strumienia niedomykalnego wyznaczonego przez Dopplera barwnego oraz na podstawie nagrań dopplerowskich odpływu prawej komory. Na podstawie nagrań dopplerowskich fal ciągłych przez zastawkę trójdzielną zmierzono szczytową prędkość trójdzielną i średni gradient dopływu. Na podstawie zapisów odpływu prawej komory zmierzono szczytową prędkość przedkomorową przez zastawkę płucną.

testy biochemiczne

wszyscy pacjenci mieli wiele 24-godzinnych próbek moczu analizowanych ilościowo pod kątem 5-HIAA. W tym badaniu zarejestrowano najwyższą wartość przed lub w momencie rozpoznania rakowiaka serca oraz wartość bezpośrednio przed operacją serca.

monitorowanie stanu zdrowia

oceniano na podstawie przeglądu wykresów oraz wskaźnika śmierci ZUS (kwiecień 2004). Głównym punktem końcowym była śmierć ze wszystkich przyczyn.

analizy statystyczne

dane ciągłe są reprezentowane przez Mediany z 25.I 75. percentylem, o ile nie określono inaczej. Do porównania zmiennych ciągłych wykorzystano testy sumy Rang z testem Manna-Whitneya dla porównania 2 niezależnych grup oraz testem Kruskala-Wallisa dla porównania 3 niezależnych grup. Zmienne kategoryczne porównano z testem χ2.

przeżywalność obliczono metodą product-limit i wykreślono zgodnie z metodą Kaplana-Meiera. Porównano częstość zgonów między podgrupami za pomocą testu log-rank. Czas obserwacji obliczono od pierwszej diagnozy rakowiaka serca do śmierci lub cenzury (kwiecień 2004). W celu oceny zmian śmiertelności w trzech okresach, przeprowadzono wielowymiarową analizę zagrożeń proporcjonalnych Cox. Po pierwsze, przeprowadzono analizę z grupą a jako grupą referencyjną (współczynnik ryzyka=1,0) w stosunku do 2 innych grup z uwzględnieniem charakterystyki klinicznej i leczenia w momencie rozpoznania rakowiaka serca (model 1). Następnie do tego modelu włączono kardiochirurgię (model 2). Ponieważ założenia ryzyka proporcjonalnego nie były ważne dla kardiochirurgii (P=0,01), kardiochirurgia została wprowadzona jako współzmienna zależna od czasu. Wartość prawdopodobieństwa poniżej 0,05 została uznana za znaczącą. Do obliczeń użyto SPSS w wersji 10.0 (SPSS Inc).

wyniki

charakterystyka kliniczna, poziom 5-HIAA i postępowanie w zespole rakowiaka w momencie rozpoznania rakowiaka serca przedstawiono w tabeli 1. Rakowiaka rozpoznano 1,5 roku (0,3 do 4,6 roku) po rozpoznaniu rakowiaka w grupie A. Nie różnił się on w pozostałych grupach (grupa B 1,1 roku , grupa C 1,4 roku ; P=0,63). Nie stwierdzono istotnych różnic w wieku, płci lub miejscu pierwotnego guza pomiędzy grupami (Tabela 1). Pacjenci z rozpoznaniem rakowiaka w ostatnim okresie charakteryzowali się niższym pikiem 5-HIAA i większym zastosowaniem somatostatyny i embolizacji tętnic wątrobowych niż u pacjentów z pozostałych 2 okresów (Tabela 1).

echokardiografia (Tabela 2) wykazała charakterystyczne zaangażowanie rakowiaka w zastawki prawostronne (Rysunek 1) u 199 pacjentów. Wśród 87 pacjentów leczonych chirurgicznie, próbki patologiczne potwierdziły obecność rakowiaka, z grubym zgrubieniem we wszystkich resekcyjnych zastawkach. Udział samej zastawki trójdzielnej odnotowano u 33 pacjentów (16%). U 1 pacjenta obserwowano przerzuty mięśnia sercowego bez udziału zastawek. Nie stwierdzono różnic w ciężkości choroby zastawki trójdzielnej w pierwszym badaniu echokardiograficznym między grupami. Choroba zastawek płucnych występowała częściej w grupie C (Tabela 2). Chociaż u większości pacjentów występowały objawy niewydolności serca w momencie rozpoznania, umiarkowana lub ciężka niedomykalność zastawki trójdzielnej występowała u 23 pacjentów (11%) bez zmęczenia i duszności podczas wysiłku (Klasa I wg NYHA).

leczenie zespołu rakowiaka i rakowiaka choroby serca

analogi somatostatyny były stosowane rzadko u pacjentów zdiagnozowanych w pierwszym okresie, podczas gdy większość pacjentów w pozostałych okresach była leczona analogami somatostatyny (Tabela 1). Podwiązanie tętnic wątrobowych stosowano częściej we wczesnych grupach, natomiast embolizację tętnic wątrobowych preferowano w ostatniej grupie(Tabela 1). Chemioterapię cytotoksyczną stosowano częściej w grupie A niż w grupach B I C(Tabela 1).

operację Kardiochirurgiczną z wymianą zastawek dysfunkcyjnych przeprowadzono 5 miesięcy (od 1 do 19 miesięcy) od pierwszego rozpoznania rakowiaka serca u 87 pacjentów (Tabela 3). Pacjenci, którzy przeszli operację, mieli bardziej zaawansowaną dysfunkcję zastawki niż pacjenci leczeni medycznie. Odsetek pacjentów, którzy przeszli operację, wzrósł w ciągu 3 okresów (Tabela 4). W grupie A operacji poddano 12 chorych (18%). Liczba ta wzrosła do 32 pacjentów (48%) w grupie B i 43 pacjentów (64%) w grupie C (P<0,001). Chociaż u większości pacjentów wystąpiły ciężkie objawy, u 1 pacjenta w grupie A, U 3 w grupie B i u 11 w grupie C wystąpiły tylko łagodne objawy (klasa II NYHA) w czasie operacji (P=0,03). Wszyscy ci pacjenci mieli ciężką dysfunkcję zastawki trójdzielnej i płucnej oraz przeciążenie objętości prawej komory.

wynik

w całej populacji zmarło 149 pacjentów podczas obserwacji, a mediana przeżycia wynosiła 2,6 roku (95% CI 1,6 do 3,2 lat) od pierwszego rozpoznania rakowiaka serca i 5,9 roku (95% CI 5,0 do 6,8 lat) od pierwszego rozpoznania rakowiaka z przerzutami. Mediana przeżycia była znacząco niższa w grupie A (1,5 roku, 95% CI od 1,1 do 1,9 roku; 62 zgony) niż w grupie B (3,2 roku, 95% CI od 1,3 do 5,0 lat; 53 zgony) i C (4,4 roku, 95% CI od 2,4 do 7,1 roku; 34 zgony; p=0,009; Rysunek 2).

w wielowymiarowym modelu dostosowanym do leczenia i charakterystyki klinicznej (model 1), ryzyko zgonu w grupach B (współczynnik ryzyka 0,67, 95% CI 0,46 do 0,99, P=0,04) i C (współczynnik ryzyka 0,61, 95% CI 0,39 do 0,92, P=0,006) była znacząco zmniejszona w stosunku do grupy a (Tabela 5). W tym modelu, wiek, Klasa NYHA III lub IV, umiarkowane lub ciężkie rozszerzenie prawej komory i nadmierne wydalanie 5-HIAA były czynnikami predykcyjnymi śmierci. Rycina 3 przedstawia szacunki przeżycia Kaplana-Meiera u pacjentów podzielonych według klasy NYHA i rozwarstwionych wielkości prawej komory do operacji kardiochirurgicznych.

wśród 87 pacjentów, u których przeprowadzono wymianę zastawki, mediana przeżycia od pierwszego rozpoznania rakowiaka serca wynosiła 4,8 lat (3,8 do 5,7 lat). Wczesna śmiertelność pooperacyjna po interwencji chirurgicznej (zgon w ciągu 30 dni od operacji) wśród wszystkich pacjentów wynosiła 16% (95% CI 8% do 24%). Śmiertelność pooperacyjna wynosiła 25% w grupie a (3 pacjentów), 22% (7 pacjentów) w grupie B i 9% (4 pacjentów) w grupie C (P=0,22). U pacjentów, którzy zmarli w ciągu pierwszych 30 dni pooperacyjnych, 5-HIAA bezpośrednio przed zabiegiem było wyższe niż u pacjentów, którzy przeżyli wczesny okres pooperacyjny (mediana 250 mg/24 h w porównaniu do 147 mg/24 h, P=0,03). Jednak przedoperacyjna Klasa NYHA, wiek, postępowanie przedoperacyjne (stosowanie somatostatyny, odkażanie wątroby) i częstotliwość wykonania zabiegu zastawki płucnej nie różniły się od tych, którzy zmarli lub przeżyli wczesny okres pooperacyjny (all p>0,20). Wśród pacjentów z klasy II NYHA, którzy przeszli operację, nie obserwowano wczesnych zgonów pooperacyjnych, a mediana przeżycia wynosiła 5,2 (5,3 do 6,7) lat. Wymianę zastawki płucnej przeprowadzono u 23 pacjentów, z medianą przeżycia wynoszącą 2,8 (1,6 do 4,8) lat w grupie B i 6,0 (2,9 do 11,0) lat w grupie C. W wielowymiarowej analizie uwzględniającej operacje kardiochirurgiczne jako współzmienną zależną od czasu stwierdzono, że wyniki operacji kardiochirurgicznych wiązały się ze znamienną poprawą wyników (współczynnik ryzyka 0, 44, 95% CI 0, 29 do 0, 61, p<0, 001; Tabela 5). Po włączeniu kardiochirurgii do modelu, okres rozpoznania rakowiaka serca stał się nieistotny (Tabela 5).

dyskusja

niniejsze badanie pokazuje, że rokowanie pacjentów z rakowiakiem z przerzutami i rakowiakiem serca znacznie się poprawiło w ciągu ostatnich 2 dekad, pomimo śmiertelnego charakteru choroby. Chociaż ostateczne przyczyny poprawy przeżycia nie mogą być określone na podstawie tego retrospektywnego badania, dane sugerują, że operacja zastawek w rakowiaku serca mogła mieć wpływ.

sercowo-naczyniowe skutki rakowiaka obejmują strukturalne uszkodzenie serca i hemodynamiczne derangement. Zmiany strukturalne charakteryzują się plaskowatym włóknistym zgrubieniem wsierdzia, które klasycznie obejmuje prawą stronę serca.3,9 ze względu na cofanie i mocowanie zastawek, niedomykalność trójdzielna jest prawie powszechnym stwierdzeniem.3 zaangażowanie zastawki płucnej jest również powszechne, co prowadzi do niedomykalności i zwężenia. U wielu pacjentów strukturalne zmiany zastawkowe prowadzą do objawowej prawostronnej niewydolności serca (obrzęk, hepatomegalia, zmęczenie wysiłkiem i mała pojemność minutowa serca).

rozwój rakowiaków serca był związany z ekspozycją prawego serca na serotoninę i inne produkty uboczne nowotworu uwalniane z przerzutów do wątroby. Stwierdzono to na podstawie wyższych stężeń 5-HIAA u pacjentów z rakowiakami serca niż u pacjentów z rakowiakami bez udziału serca3,4,6 oraz na podstawie badań in vitro wykazujących obecność receptorów serotoninowych w komórkach subendokardialnych, 10 z stymulacją receptorów prowadzącą do proliferacji komórek.Jednakże rozwój rakowiaka serca pozostaje niekompletny, ponieważ rozwój i progresja zmian sercowych może wystąpić pomimo agresywnej interwencji w celu złagodzenia uwalniania serotoniny.5

ze względu na rzadkość choroby, w kilku badaniach zbadano rokowanie pacjentów z rakowiakiem serca. U 19 pacjentów z potwierdzoną rakowiakową chorobą serca i u dużej liczby pacjentów z rakowiakiem, ale bez udziału serca, Robiolio i wsp. 6 stwierdzili, że przeżywalność wydaje się być podobna. Ostatnio Westberg i współpracownicy wykazali, że nasilenie niedomykalności zastawki trójdzielnej było ważnym czynnikiem predykcyjnym wyników u 52 pacjentów skierowanych do echokardiografii z powodu podejrzenia rakowiaka serca. W niniejszym badaniu oceniano tylko pacjentów z rakowiakiem serca. Wśród tych pacjentów z zaawansowaną rakowiakiem z przerzutami rokowanie było słabe, a mediana przeżycia wynosiła zaledwie 2,6 roku po rozpoznaniu zajęcia serca. Zaawansowana Klasa NYHA i wielkość prawej komory zostały zidentyfikowane jako ważne czynniki predykcyjne wyników. Sugeruje to, że ciężkość i hemodynamiczne konsekwencje rakowiaka serca przyczynia się do wysokiej śmiertelności.

niniejsze badanie jest pierwszym, w którym oceniono czasowe zmiany wskaźników śmiertelności u pacjentów z rakowiakami serca. Wykazujemy poprawę mediany przeżycia od 1,3 roku w latach 80. do ponad 4 lat pod koniec lat 90. znaczące zmiany w leczeniu rakowiaka w okresie badania mogą stanowić poprawę przeżycia. Wprowadzenie analogów somatostatyny w 1986 roku zrewolucjonizowało zarządzanie zespołem rakowiaka.Analogi somatostatyny działają poprzez wiązanie z receptorami somatostatyny, 13 hamując wydzielanie produktów ubocznych nowotworu i łagodząc objawy u większości pacjentów.12,14,15 pomimo korzyści objawowych, radiologiczna regresja nowotworu jest rzadka, 16 i nie wykazano poprawy przeżycia po leczeniu somatostatyną. Ponadto dearterializacja tętnic wątrobowych jest skuteczna w łagodzeniu objawów poprzez zmniejszenie dopływu krwi do przerzutów.17,18 podobnie jak w przypadku leczenia analogami somatostatyny, efekt dearterializacji wątroby był głównie objawowy i brakuje danych wykazujących znaczący wpływ na przeżycie.Zgodnie z tym niniejsze badanie sugeruje, że poprawiona mediana przeżycia była w dużej mierze niezwiązana z leczeniem somatostatyną i odarterializacją wątroby. Biorąc pod uwagę rozczarowujące wyniki chemioterapii cytotoksycznej w złośliwym zespole rakowiaka, 19-21 różnica w stosowaniu chemioterapii między grupami jest mało prawdopodobne, aby wpłynęła na wyniki.

istotną zmianą w leczeniu pacjentów z zaawansowanym zajęciem serca było wprowadzenie kardiochirurgii z wymianą dysfunkcyjnych zastawek. Poprzednie badania z naszej instytucji sugerują, że interwencja serca z zastąpieniem zastawki trójdzielnej (a u wybranych pacjentów, wymiana zastawki płucnej) poprawia stan funkcjonalny i łagodzi przebudowę prawej komory,22 2 ważne czynniki predyktory niekorzystnego wyniku w niniejszym badaniu. W 1995 r. Connolly i wsp. 7 poinformowali, że pomimo wysokiej śmiertelności okołooperacyjnej, u pacjentów leczonych chirurgicznie uzyskano tendencję do poprawy wyników długoterminowych. Wysoka śmiertelność okołooperacyjna została również zgłoszona przez Robiolio i wsp., 23, zwłaszcza u pacjentów rakowiaków w wieku powyżej 60 lat. Niniejsze badanie pokazuje, że współczynnik śmiertelności okołooperacyjnej został zmniejszony z >20% do obecnie <10%. Kryteria skierowania do kardiochirurgii opierały się na objawowej niewydolności prawej komory serca spowodowanej rakowiakiem serca lub przed poważną resekcją przerzutów do wątroby. Jednak płynny przebieg pooperacyjny doprowadził do bardziej liberalnego skierowania na wymianę zastawki w ostatnim okresie. W związku z tym, podczas gdy operacja we wczesnym okresie była wykonywana tylko u pacjentów z ciężkimi objawami, w ostatnim okresie coraz więcej pacjentów z łagodnymi objawami oferowano operację. Skierowanie na zabieg u tych pacjentów było oparte na ciężkiej dysfunkcji zastawek i przeciążeniu objętości prawej komory. Chociaż liczby były małe, najwyraźniej przeprowadzono to bez nadmiernej śmiertelności, a długoterminowe przeżycie po operacji było korzystne. Ponadto, u większości pacjentów odnotowano objawową poprawę. Wreszcie, wielowymiarowe analizy pokazują, że kiedy kardiochirurgia została włączona do modelu, czas diagnozy nie był już znaczący. W świetle tych wyników wydaje się prawdopodobne, że u wybranych pacjentów obserwowana poprawa mediany przeżycia może być związana z chirurgicznym leczeniem rakowiaka serca.

nie byliśmy w stanie zidentyfikować konkretnych predyktorów wczesnego niekorzystnego wyniku pooperacyjnego na podstawie charakterystyki przedoperacyjnej. Jednak przedoperacyjne 5-HIAA było wyższe u pacjentów ze śmiertelnością okołooperacyjną, co uzasadniało ostrożność u pacjentów z niedostateczną kontrolą choroby układowej.

ograniczenia badań

obecne dane muszą być interpretowane w świetle retrospektywnego, nierandomizowanego projektu. Obserwowana poprawa rokowania może być po prostu związana ze zwiększonym stosowaniem echokardiografii i nastawieniem skierowania. Echokardiogramy mogły być uzyskane wcześniej u mniej chorych z objawami w nowszych kohortach. Chociaż u pacjentów z ostatniej kohorty wystąpiły ciężkie objawy z zaawansowanymi zmianami w obrębie serca, możliwe jest, że z powodu błędu skierowania pacjenci ci mieli rakowiaka, który dobrze reagował na leczenie paliatywne, co sprawiło, że pacjenci byli bardziej odpowiedni do operacji kardiochirurgicznych i prawdopodobnie dawało korzystniejszy wynik. Chociaż staraliśmy się zmniejszyć to uprzedzenie poprzez wielowymiarowe analizy, optymalnym podejściem byłoby prospektywne randomizowane badanie, ale biorąc pod uwagę rzadkość choroby, nie byłoby to możliwe. Z danych wynika, że zaangażowanie zastawek płucnych było bardziej zaawansowane w ostatniej grupie. Ponieważ echokardiograficzna wizualizacja zastawki płucnej może być trudne, ulepszenia sprzętu echokardiograficznego z lepszą rozdzielczość czasową i przestrzenną może spowodować lepsze rozpoznanie zajęcia zastawki płucnej.

wnioski

niniejsze badanie pokazuje, że rokowanie w przypadku zespołu rakowiaka z przerzutami i rakowiaka serca poprawiło się w ciągu ostatnich 2 dekad. Badanie dokumentuje również, że śmiertelność okołooperacyjna zmniejszyła się i że długoterminowy wynik po operacji zastawki jest korzystny. Chociaż na podstawie tego retrospektywnego badania nie można określić ostatecznej przyczyny poprawy przeżycia całkowitego, dane sugerują, że wprowadzenie interwencji chirurgicznej w rakowiakowej chorobie serca może mieć wpływ.

Przypisy