obserwacja, że blaszki miażdżycowe mają tendencję do występowania w pobliżu rozwidleń tętnic i zgięć, doprowadziła do powszechnie akceptowanego pojęcia, że siły hemodynamiczne odgrywają ważną rolę w rozwoju i progresji miażdżycy.1 ponieważ siły te są określane głównie przez geometrię naczyń, zasugerowano, że niektóre osoby mogą być bardziej narażone na ryzyko rozwoju miażdżycy ze względu na ich szczególną geometrię naczyń.2 wczesne badanie wykazało niewielką różnicę między średnicami gałęzi i kątami mierzonymi na podstawie angiogramów płaskich prawidłowych i chorych tętnic szyjnych; 3 jednak późniejsze badania różnych naczyń rozgałęzionych, w tym rozwidlenia szyjnego, udzieliły wykwalifikowanego wsparcia tej hipotezie ryzyka geometrycznego.4-9

Centralne dla pojęcia geometrycznego ryzyka miażdżycy jest założenie, że geometria naczyń różni się wystarczająco szeroko w całej populacji. Niedawna analiza angiogramów u prawie 3000 pacjentów w europejskim badaniu chirurgicznym szyjki macicy (ECST) wykazała przekonująco, że istnieją duże różnice międzyosobnicze w proporcjach średnicy i powierzchni rozwidlenia szyjki macicy.Jednakże, pomimo próby zminimalizowania wtórnego wpływu choroby na geometrię poprzez wykluczenie naczyń ze zwężeniem ≥30%, autorzy przyznali, że wczesne zmiany miażdżycowe niewykrywalne w konwencjonalnych angiogramach mogły prowadzić do zawyżenia zmienności anatomicznej. Rutynowe doświadczenia kliniczne sugerują, że rozszerzone i kręte tętnice szyjne są częstsze u osób starszych niż u młodych. W związku z tym, w celu wyjaśnienia związku między hemodynamiką naczyń a miażdżycą, postanowiliśmy ilościowo przetestować hipotezę, że rozwidlenie tętnic u młodych dorosłych rzeczywiście wykazuje mniejszą zmienność międzyosobniczą niż u osób starszych.

metody

młoda grupa składała się z 25 zdrowych ochotników (24±4 lata; zakres od 19 do 38 lat; 14 M:11 F). Grupa kontrolna 25 osób starszych (63±10 lat; zakres od 42 do 75 lat; 12 M:13 F) rekrutowano spośród bezobjawowych pacjentów obserwowanych w Centrum Badawczym ds. zapobiegania udarom i miażdżycy (Londyn). Kryteria włączenia wynosiły ≤30% zwężenie obustronnie w oparciu o wcześniejsze badanie USG metodą dupleksu i brak przeciwwskazań do badania MRI. Komisja ds. oceny etycznej naszego Uniwersytetu zatwierdziła protokół eksperymentalny, a wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę.

wyjściowe cechy demograficzne starszej grupy przedstawiały się następująco: 14 (56%) pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 4 (16%) cukrzycę, 1 (4%) palaczy, 5 (20%) pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, BMI wynosiło 27,6±2,8 kg/m2, cholesterol całkowity 5,44±1,17 mmol/l, trójglicerydy 1,97±1,81 mmol/l, a całkowita powierzchnia płytki nazębnej 11 wynosiła 0,881±0,611 cm2. Dane demograficzne nie zostały zebrane dla grupy młodych.

obrazowanie i rekonstrukcja światła

rezonans magnetyczny wykonano na skanerze Signa 1,5 T (GE Medical Systems) przy użyciu obustronnych cewek fazowanych. Po lokalizacji oba rozwidlenia szyjne zostały zobrazowane jednocześnie z obwodowo bramkowanym protokołem MRI czarnej krwi, który uzyskał przeciętnie poprzeczne, przylegające do siebie plastry o grubości 28×2 mm z nominalną rozdzielczością w płaszczyźnie 0,313 mm. Parametry skanowania obejmowały Echo szybkiego obrotu 2D, pasma nasycenia Wyższego i niższego o grubości 8 cm, pole widzenia 160×160 mm2, matrycę akwizycji 512×384, czas powtarzania 2R-R, czas ECHA 15 ms i długość pociągu 4 ECHA. Całkowity czas akwizycji, łącznie z początkowym skanowaniem lokalizacyjnym, wynosił zazwyczaj 15 minut na obiekt.

granice Światła dla lewej i prawej wspólnej, wewnętrznej i zewnętrznej tętnicy szyjnej (odpowiednio CCA, ICA i ECA) zostały pobrane z każdego z obrazów czarnej krwi za pomocą techniki półautomatycznej.Z powodu niewielkich rozmiarów wyłączono 12 dystalnych odgałęzień ECA. Otrzymany stos konturów został automatycznie przekształcony w binarną objętość obrazu, w której nadmuchano dyskretny kontur DYNAMICZNY13 3D w celu określenia geometrii prześwitu 3D. Dodatkowe szczegóły obrazowania i rekonstrukcji cyfrowej rozwidlenia szyjnego są podane w innym miejscu.14

charakterystyka geometryczna

Po zrekonstruowaniu cyfrowym każda geometria światła 3D została poddana nowatorskiej, w pełni zautomatyzowanej charakterystyce geometrycznej. W poprzednich badaniach, wymiary statku i proporcje zostały zmierzone w różnych miejscach, zazwyczaj określone w kategoriach pewnej odległości nominalnej od użytkownika zidentyfikowanego punktu orientacyjnego, takich jak wierzchołek bifurkacji i często różni się w definicji od badania do badania. W niniejszym badaniu staraliśmy się dokonywać pomiarów w oparciu o bardziej rygorystyczne i obiektywne kryteria, zarówno w celu zminimalizowania błędu operatora, jak i w celu zachęcenia do standaryzacji definicji geometrycznych w przyszłych badaniach.

jak pokazano na fig.1A, linie środkowe zostały najpierw wygenerowane z CCA do każdej z gałęzi ICA i ECA. Zgodnie z ich definicją, każda linia środkowa zawiera centra sfer o maksymalnym promieniu wpisane w naczynie. (W praktyce średnica maksymalnie wpisanej kuli jest zbliżona do minimalnej średnicy naczynia.) Te linie środkowe i związane z nimi promienie sfery były następnie używane do identyfikacji pochodzenia i płaszczyzny nominalnej rozwidlenia oraz do podziału naczynia na jego 3 gałęzie składowe.Następnie przeprowadzono 15 charakteryzacji geometrycznych w odniesieniu do tego specyficznego układu współrzędnych statku.

aby zdefiniować obiektywne parametry geometryczne dla rozwidleń o różnych kształtach i rozmiarach, najpierw zdefiniowaliśmy metrykę odległości wzdłuż linii środkowej w oparciu o maksymalnie wpisane sfery. Jak pokazano na fig. 1B, począwszy od każdego początku linii środkowej (ie, CCA0, ICA0 i ECA0) i oddalając się od rozwidlenia, środek maksymalnie wpisanej sfery stycznej do odpowiedniego punktu został zidentyfikowany (ie, CCA1, ICA1 i ECA1). Powtarzanie tego procesu spowodowało serię punktów oddalonych od siebie o 1 promień kuli, zapewniając w ten sposób solidny i obiektywny analog do powszechnej praktyki identyfikacji lokalizacji statków na podstawie integralnej liczby nominalnych średnic lub promieni statku.

aby obliczyć wzajemne kąty gałęzi schodzących z rozwidlenia, orientacje gałęzi zostały najpierw zdefiniowane jako wektory rozciągające się od początków gałęzi (CCA0, ICA0 i ECA0) do dystalnego promienia sfery punktu 1 (odpowiednio CCA1, ICA1 i ECA1). Jak pokazano na fig. 1C, kąt rozwidlenia został następnie zdefiniowany po prostu jako kąt między rzutami wektorów ICA i ECA na płaszczyznę rozwidlenia. Podobnie, kąt ICA został zdefiniowany jako kąt między rzutami wektorów CCA i ICA na płaszczyznę bifurkacji, podczas gdy planarność ICA została zdefiniowana jako kąt między składowymi poza płaszczyzną wektorów CCA i ICA (rysunek 1D).

skręcalność naczynia obliczono jako L/D−1, gdzie, jak pokazano dla ICA na fig.1a, L jest długością linii środkowej od początku do końca gałęzi, A D jest odległością euklidesową między tymi dwoma punktami. Tortuozja może być zatem uważana za ułamkowy wzrost długości krętego naczynia w stosunku do idealnie prostej drogi. Tak więc krętotliwość 0,0 odpowiada idealnie prostemu naczyniu, podczas gdy krętotliwość, powiedzmy, 0,2, identyfikuje naczynie o 20% dłuższe niż Najkrótsza odległość między 2 punktami.

aby ułatwić porównanie z danymi dotyczącymi średnicy i stosunku powierzchni Schulza i Rothwella,zidentyfikowano 10 obszarów przekrojowych i średnicy w miarę możliwości z dala od bifurkacji. Ze względu na zmniejszone pokrycie osiowe dostępne w naszym konkretnym protokole MRI, nie zawsze było możliwe zmierzenie ich w miejscach zgodnych z tym badaniem, a mianowicie w miejscach, w których ściany naczyń są równoległe. Zamiast tego, po prostu zdefiniowaliśmy spójne odległości, w kategoriach naszej metryki odległości opartej na promieniu kuli, gdzie obliczono pola przekroju poprzecznego. Jak pokazano na fig.1B, zostały one umieszczone w punktach CCA3, ICA5 i ECA1. (Lokalizacje te zostały wybrane tak, aby były zgodne z tymi stosowanymi przez Goubergrits et al.16,17 w badaniach rozwidlenia szyjnego.) Obszary przekrojowe zostały określone przez przecięcie każdej powierzchni gałęzi z płaszczyznami normalnymi do linii środkowej w tych odpowiednich punktach. Współczynnik powierzchni bifurkacji obliczono jako sumę obszarów ICA i ECA, podzielonych przez obszar CCA. Współczynniki średnicy ICA/CCA, ECA/CCA i ECA/ICA zostały obliczone jako pierwiastek kwadratowy odpowiednich współczynników powierzchni, co odpowiada założeniu, że (zazwyczaj nieokrągłe) przekroje statku były okręgami o równoważnym obszarze.

łączny wpływ skanowania do skanowania i zmienności operatora na precyzję rekonstrukcji cyfrowego światła oceniano wcześniej poprzez powtarzane obrazowanie i analizę 3 osób w podeszłym wieku, z których każdy był obrazowany 3 razy w odstępach tygodniowych.18 podobnie oceniono odtwarzalność parametrów geometrycznych przy użyciu rekonstrukcji cyfrowych z tego badania.

Analiza statystyczna

dla każdego parametru geometrycznego porównano grupy za pomocą 2-drożnego zagnieżdżonego ANOVA. Zidentyfikowano dwa czynniki jako potencjalne źródła różnic międzyosobniczych w danych, a mianowicie grupę wiekową (młodzi i starsi) i płeć, a więc uwzględniono interakcje między nimi. Zagnieżdżanie zostało wprowadzone w celu uwzględnienia faktu, że każdy Tester wniósł do danych po 2 statki. Ponieważ niektóre z zależnych zmiennych geometrycznych (kąt bifurkacji, tortuosity CCA i tortuosity ICA) przedstawiały różne SDs między grupami wiekowymi (stosunek >4), zastosowano odwrotną transformację w celu skorygowania ich nierównych wariancji przed analizą. Systematyczne porównanie wariancji dwóch grup wiekowych przeprowadzono za pomocą testów F, dla których naczynia połączono w tę samą grupę wiekową, niezależnie od płci. W starszej grupie podobnie badano wpływ wyjściowych danych demograficznych na każdy parametr geometryczny przy użyciu zagnieżdżonego ANOVA. Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu języka i środowiska open-source R do obliczeń statystycznych (Wersja 1.9). Przyjęto znaczenie na poziomie P = 0,05 / 9=0,0056, odzwierciedlając zwykłą wartość skorygowaną, zgodnie z procedurą Bonferroni, przez liczbę badanych parametrów geometrycznych.

wyniki

kompletny zestaw geometrii zrekonstruowanego światła rozwidlenia szyjnego dla młodych i starszych grup przedstawiono odpowiednio na fig.2 i 3. Młode rozwidlenie tętnicy szyjnej jest wyraźnie widoczne, że wykazuje znacznie mniejszą zmienność geometryczną w porównaniu ze starszymi osobami, co potwierdzają statystyki opisowe dla parametrów geometrycznych podsumowane w tabeli 1. W szczególności, testy F wykazały, że różnice międzyosobnicze w geometrii rozwidlenia tętnic szyjnych młodych były znacznie niższe niż w przypadku starszej grupy. ANOVA ujawniła, że grupa wiekowa (tj. młodzi w porównaniu ze starszymi) miała znaczący wpływ na kąt rozwidlenia, kąt ICA i skręcalność CCA. W starszej grupie nie stwierdzono istotnego wpływu wyjściowych danych demograficznych na parametry geometryczne przy użyciu Konserwatywnej wartości p SKORYGOWANEJ o Bonferroni wynoszącej 0,0056; jednakże, stwierdzono prawie znaczący wpływ całkowitego obszaru płytki nazębnej na stosunek średnicy ICA:CCA (P=0,0095) i związany z tym stosunek powierzchni bifurkacji (P=0,0058).

wreszcie, jak podsumowano w tabeli 2, parametry geometryczne były bardzo powtarzalne, a SDs znacznie poniżej odpowiednie różnice międzyosobnicze obserwowane w grupie starszej oraz w pobliżu lub poniżej tych w grupie młodej.

dyskusja

nasze badania potwierdzają, że istnieją rzeczywiście duże różnice geometryczne w geometrii rozwidlenia tętnicy szyjnej u osób starszych z małą lub żadną chorobą tętnicy szyjnej; jednak młodsze naczynia wykazują znacznie mniejszą zmienność geometryczną. To ilościowo potwierdza anegdotyczne dowody wskazujące na względną jednorodność geometrii naczynia u młodych i starszych osób. Sugeruje również, że dane z badania ECST mogą rzeczywiście być mylone z wtórnymi skutkami miażdżycy. Niedawne odkrycie związku między pogrubieniem intymnym a kątem pochodzenia ICA 9 może również być mylone skutkami miażdżycy, ponieważ nasze towarzyskie badanie antropometrii rozwidlenia szyjnego wykazało, że orientacja rozwidlenia szyjnego w stosunku do płaszczyzny strzałkowej ciała (ilość związana z kątem pochodzenia ICA) była znacznie mniej zmienna w grupie młodych w porównaniu ze starszą.19

potencjalne niedociągnięcia

pomimo tego, że zauważono silne znaczące różnice między dwiema grupami, pozostaje, że nasza wielkość próby była prawie o 2 rzędy wielkości mniejsza niż ta używana do scharakteryzowania zmienności geometrycznej w badaniu ECST. Niemniej jednak F-testy nie wykazały istotnej różnicy między naszymi SDs a tymi pochodzącymi z badania ECST, z wyjątkiem przypadku współczynnika powierzchni (P<0,0001). Niesparowane testy t wykazały, że nasze średnie współczynniki średnicy i powierzchni były znacznie wyższe (P< 0.0001); można to jednak przypisać stosunkowo niewielkiemu pokryciu osiowemu naszego protokołu MRI czarnej krwi. Aby to zademonstrować, obliczyliśmy współczynniki średnicy i powierzchni na podstawie szczegółowego badania średnic rozwidlenia szyjnych20 i stwierdziliśmy, że współczynniki pochodzące z miejsc bliższych mniej więcej odpowiadających naszym były podobnie wyższe niż te pochodzące z miejsc dystalnych bardziej pasujących do tych zdefiniowanych dla badania ECST: 0,78 w porównaniu do 0,71 (ICA/CCA); 0,75 w porównaniu do 0,53 (ECA/CCA); 0,97 W porównaniu do 0,75 (ECA/ICA) oraz 1,17 w porównaniu do 0,77 (współczynnik powierzchni).

ten efekt wyboru miejsca pomiaru można również zobaczyć w szerszym porównaniu naszych danych z badaniami ECST i pomiarami pośmiertnymi Goubergrits et al.16,17 przedstawione na rysunku 4: nasze pomiary zostały celowo wykonane w miejscach porównywalnych do tych stosowanych w tych ostatnich badaniach i można zauważyć, że ich średnice i współczynniki powierzchni są porównywalne z tymi w naszej starszej grupie. Podobnie badania F nie wykazały istotnych różnic między poszczególnymi wariacjami w obrębie tych 2 grup, podczas gdy niesparowane badania t wykazały znaczące różnice tylko między średnicami współczynnika średnicy ECA:ICA (P=0,0015). Dlatego wnioskujemy, że nasze dane, mimo że pochodzą ze stosunkowo niewielkiej próby, są reprezentatywne dla szerszej populacji. Z drugiej strony zauważamy, że tak małe rozmiary próbek byłyby niewystarczające do wyjaśnienia zależności między geometrią naczynia a podstawowymi danymi demograficznymi, co wyjaśnia, dlaczego nie byliśmy w stanie potwierdzić znaczącego wpływu sex21 i plaque burden9 na geometrię naczynia w naszej starszej grupie.

implikacje dla hipotezy ryzyka geometrycznego

nieuniknionym implikacją naszych ustaleń jest to, że międzyosobnicze różnice w geometrii rozwidlenia szyjnego rosną wraz ze starzeniem się i / lub chorobą. Chociaż trudno jest rozdzielić te 2 czynniki, zauważamy, że dane z badania ECST wykazały podobne poziomy zmienności u pacjentów z<30% zwężeniem i pacjentów bez choroby widocznej w angiografii. Z tego wnioskujemy, że zmienność geometryczna niekoniecznie zwiększa się wraz z postępem łagodnej choroby, w przeciwnym razie spodziewalibyśmy się, że te grupy mają różne poziomy zmienności międzyosobniczej. Zmiany w geometrii rozwidlenia szyjnego są zatem bardziej prawdopodobne, aby odzwierciedlić wpływ wczesnej, angiograficznie cichej choroby lub po prostu procesu starzenia naczyń. Nasze dane nie rozróżniają tych możliwości, chociaż prawie znaczący wpływ całkowitego obszaru płytki nazębnej na ICA:cca średnica i bifurkation area wskaźniki wskazuje, że te pierwsze mogą być w przypadku. Ponadto należy zauważyć, że jedyne podłużne badanie geometrycznego ryzyka miażdżycy wykazało, że w przypadku tętnicy udowej zmiany krętliwości naczyń poprzedziły (zdefiniowane angiograficznie) rozwój miażdżycy.22 co najmniej te obserwacje sugerują, że geometria rozwidlenia szyjnego u młodzieży niekoniecznie przewiduje jej przyszły stan.

alternatywnie, możliwe jest, że niewielkie różnice międzyosobnicze w geometrii rozwidlenia szyjnego młodych dorosłych mogą nadal prowadzić do geometrycznego ryzyka miażdżycy. Dzieje się tak dlatego, że dla całego skupienia się na geometrii, to lokalne siły hemodynamiczne indukowane przez geometrię stanowią mechanistyczny związek leżący u podstaw hipotezy ryzyka geometrycznego. Wrażliwość lokalnych sił hemodynamicznych na geometrię jest dobrze oceniana w sensie jakościowym, ale nie wystarczająco dobrze rozumiana ilościowo, aby wiedzieć, co oznaczają” duże „lub” skromne ” międzyosobnicze różnice w geometrii pod względem międzyosobniczych zmian parametrów hemodynamicznych istotnych dla miażdżycy. (Jest to gotowe do zmiany biorąc pod uwagę najnowsze osiągnięcia w dziedzinie obliczeniowej dynamiki płynów.23) mimo to, nasze dane powtarzalności wskazują, że nieodłączna zmienność w nieinwazyjnej charakterystyce geometrii rozwidlenia szyjnego przez MRI jest w przybliżeniu tej samej kolejności, co zmienność międzyosobnicza w młodej grupie. Chociaż potwierdza to, że poziomy różnic między poszczególnymi osobnikami zaobserwowane w niniejszym badaniu-a zwłaszcza znaczące różnice między zmiennościami między osobnikami w ramach dwóch grup-są rzeczywiste i nie są jedynie odzwierciedleniem nieodłącznej zmienności pomiaru, sugeruje to niższą granicę &30 lat, w wieku, w którym ryzyko geometryczne może być praktycznie wykryte.

podsumowanie

nasze wyniki wyraźnie pokazują, że różnice międzyosobnicze w geometrii rozwidlenia szyjnego znacznie rosną wraz ze starzeniem się lub wczesnym postępem choroby miażdżycowej. Nie udowadniają one jednak ani nie obalają idei, że indywidualna geometria może przewidywać rozwój i postęp miażdżycy. Przeciwnie, wskazują one na bardziej złożone zależności między geometrii naczyń, hemodynamiki lokalnej, starzenie naczyń i miażdżycy, których wyjaśnienie będzie prawie na pewno wymagają badań prospektywnych.

pokazaliśmy tutaj, w jaki sposób połączenie nieinwazyjnego obrazowania i przetwarzania obrazu 3D może być wykorzystane do scharakteryzowania geometrii naczyń w obiektywny i powtarzalny sposób; i tak, wraz z rosnącym wykorzystaniem angiografii MR, takie prospektywne badania powinny być możliwe, zwłaszcza w przedziale wiekowym 30-60 lat, gdy zmiany geometryczne wydają się ewoluować. Mając to na uwadze, umieściliśmy nasze narzędzia do charakteryzacji geometrycznej w domenie publicznej24 z nadzieją na zachęcenie do standaryzacji definicji geometrycznych, co naszym zdaniem będzie miało kluczowe znaczenie dla przyszłych badań na dużą skalę i metaanalizy mających na celu identyfikację lokalnych czynników predykcyjnych udanego starzenia się naczyń.

Przypisy