Tabela 1

pierwszy proband (indywidualny II-1 z rodzina a) jest pierwszym dzieckiem zdrowych, niepowiązanych rodziców pochodzenia europejskiego. Urodził się po niezdobytej ciąży w 40 tygodniu ciąży z prawidłową masą urodzeniową i długością oraz obwodem głowy potyliczno-czołowej (OFC) 33 cm (-2 SD). Trudności w karmieniu, wymioty i utrata masy ciała charakteryzowały wczesny okres poporodowy. Opóźnienie rozwoju, hipotonia mięśniowa i zeza po raz pierwszy pojawiły się w wieku 3 miesięcy. Nadwzroczność zdiagnozowano w wieku 9 miesięcy. Wszystkie etapy rozwoju motorycznego były opóźnione; przewracał się w wieku 12 miesięcy, siedział w wieku 12 miesięcy, czołgał się w wieku 30 miesięcy i chodził w wieku 4 lat. W wieku czterech lat wykazywał poważne opóźnienie rozwoju z mikrocefalią (OFC -2,2 SD) i hipotonią truncal i orofacial. Jego chód był lekko ataksyczny i wykazywał stereotypowe ruchy, w tym częste trzepotanie dłoni i jactitation. Jego zachowanie było bardzo przyjazne i otwarte. Oprócz nadmiernej ruchliwości stawów i przepukliny pępowinowej zaobserwowano łagodne cechy dysmorficzne, w tym spłaszczoną potylicę, długą twarz, krótki nos z rozwiniętymi zębami, krótki Filtrum, cienką i tentowaną górną wargę, everted dolną wargę, spiczasty podbródek, wysokie łukowate podniebienie i dysplastyczne zęby (ryc. 1a). Rozwój języka został znacznie opóźniony i ograniczony do trzech słów w wieku 4 lat. Jego rodzice dodatkowo zaobserwowali zmniejszenie odczuwania bólu. Rezonans magnetyczny mózgu, wykonany w wieku 4 lat, ujawnił łagodny uogólniony zanik mózgu, uproszczony wzór żyłowy i łagodną dysplazję kory móżdżku przypominającą łagodną formę częściowej rombencephalosynapsis ze skondensowaną górną tylną półkulą móżdżku, ale oddzieloną dolną przednią półkulą móżdżku (rysunek S1). Konwencjonalna analiza chromosomów limfocytów, analiza fluorescencji interfazowej in situ (Fish) w komórkach wymazu z policzka, array comparative genomic hybridization (CGH), snrpn-locus metylation analysis (mim: 182279) i przeprowadzono bezpośrednie sekwencjonowanie ARX (MIM: 300382), z których wszystkie dawały normalne wyniki. To skłoniło nas do przeprowadzenia sekwencjonowania trio exome z próbkami DNA zarówno zdrowych rodziców, jak i probanda, jak opisano wcześniej.2 krótko mówiąc, kodujące fragmenty DNA wzbogacono o Zestaw SureSelect Human All Exon 50MB V5 Kit (Agilent), a sekwencjonowanie przeprowadzono na systemie Hiseq2500 (Illumina). Odczyty zostały dopasowane do zespołu ludzkiego genomu hg19 (UCSC Genome Browser) za pomocą alignera Burrowsa-Wheelera (BWA, V.0.5.87.5), A wykrywanie zmienności genetycznej przeprowadzono za pomocą SAMtools (V.0. 1.18), PINDEL (V.0.2.4 t) i ExomeDepth (V. 1. 0. 0). Filtrowanie bioinformatyczne nie wykryło rzadkich wariantów kandydujących (mniejsza częstotliwość alleli < 0,01) po dziedziczeniu autosomalnym-recesywnym lub recesywnym w postaci x. Zidentyfikowaliśmy jednak pojedynczą, niezanotowaną, de novo zmianę sekwencji o poważnym wpływie na strukturę białka (tabela S1A). Przewiduje się, że ta delecja 2 bp w pozycji cDNA 1866 bp (c.1866_1867delca) w CHAMP1 zmieni ramkę odczytu i wywoła przedwczesny kodon stop w aminokwasie 629 (P. Asp622Glufs∗8). Sekwencjonowanie Sangera potwierdziło heterozygotyczną mutację w probandzie (rysunek S2) i jej brak we krwi DNA obojga rodziców.

drugi proband (osobnik II-3 rodziny B) jest trzecim dzieckiem nie spokrewnionych rodziców Holenderskich. Chłopiec urodził się po nieziemskiej ciąży w 39 tygodniu ciąży. Jego masa urodzeniowa była w normie. W okresie noworodkowym miał trudności z karmieniem i był karmiony rurką przez sześć tygodni. Opóźniony rozwój i zaburzenia widzenia odnotowano w pierwszym miesiącu życia. Rezonans magnetyczny mózgu w wieku 3 miesięcy wykazał nieznacznie opóźnioną mielinizację. Cierpiał na ciężką hipotonię, która z czasem ulegała poprawie. Ponadto cierpiał na nawracające infekcje górnych dróg oddechowych i odmę aspiracyjną. W wieku 2 lat badanie wykazało kilka cech dysmorficznych, w tym brachycefalię, niską przednią linię włosów, hiperteloryzm, fałdy epikantowe i szeroki most nosowy. Jego wzrost wynosił -2,2 SD, podczas gdy jego waga i OFC mieściły się w normie. W wieku 2 lat był w stanie stanąć z pewnym wsparciem.5 lat i przejść kilka kroków bez wsparcia, ale z niewystarczającą równowagą głowy w wieku 3 lat. Wykazywał stereotypowe zachowanie charakteryzujące się obracaniem, skręcaniem ramion i rąk, wzdychaniem i drżeniem ciała. Nocna padaczka czołowo-skroniowa, prawdopodobnie powodująca bezdech senny, była skutecznie leczona karbamazepiną. Mimo że ma słabe widzenie z nieoptymalnym potencjałem wywołanym wzrokiem i prawidłowym elektroretinogramem, przyczyna jego upośledzenia wzroku jest nadal nieznana. W wieku 5 lat ponowne badanie wykazało bardzo wesołego chłopca ze stereotypami opisanymi powyżej, bez mowy i czołowym wzrokiem włosów, oczami W kształcie migdałów, wysokim podniebieniem, małymi zębami i diastemą, oprócz wcześniej wymienionych cech dysmorficznych (ryc. Miał też przepuklinę pępkową. Z biegiem czasu, podstawowe badania metaboliczne, analiza sekwencji ATRX (MIM: 300032), tablica SNP i badania metylacji dla zespołu Pradera-Williego (MIM: 176270) dały normalne wyniki. Dlatego wykonaliśmy sekwencjonowanie trio-exome z próbkami DNA rodziców i probandu, jak opisano wcześniej.3 w skrócie, sekwencjonowanie exome przeprowadzono za pomocą stałej maszyny 5500XL (Life Technologies) po wzbogaceniu za pomocą zestawu Agilent SureSelectXT Human All Exon 50MB (Agilent). Dane analizowano za pomocą oprogramowania LifeScope (Applied Biosystems, Life Technologies). Przeprowadzono analizę de novo DNA rodziców i probanda, w której zidentyfikowano pojedynczą, niezanotowaną, zmianę sekwencji de novo o poważnym wpływie na strukturę białka (tabela S1B). Był to wariant jednonukleotydowy (SNV) c.1768c> T w CHAMP1, co skutkowało mutacją nonsensowną przy aminokwasie 590 (P. Gln590∗). Sekwencjonowanie Sangera potwierdziło heterozygotyczną mutację c.1768c>T w probandzie (rysunek S3) i jej brak w DNA krwi obojga rodziców.

trzeci proband (osobnik II-2 z rodziny C) to 18-letni mężczyzna, drugie z trójki dzieci urodzonych przez nie spokrewnionych rodziców Holenderskich. Urodził się w 39 tygodniu ciąży po niezakłóconej ciąży, z prawidłową wagą urodzeniową i wzrostem. OFC w wieku 6 tygodni wynosiła -2, 1 SD. Hipotermia i problemy z karmieniem charakteryzowały pierwsze dni życia i podejrzewano refluks przełyku. Hipotonia i opóźnienie rozwoju stały się oczywiste w pierwszych miesiącach. W wieku 1 roku opóźnienie rozwoju i problemy z karmieniem związane z utratą wagi doprowadziły do rozległych prac klinicznych, ujawniając normalne wyniki w analizie metabolicznej, MRI mózgu, oznaczaniu wieku kostnego, rentgenowskim czaszki i PH-metry. Analiza ruchliwości ezophegaeal wykazała zmniejszone ruchy połykania, ale wykluczyła anomalię strukturalną. Stwierdzono sporadyczną egzotropię i wysoką nadwzroczność (+6,25 dioptrii (DPT), obustronnie). Badania kliniczne wykazały poważne spłaszczenie potylicy i zwiększenie rozstawu dużych i wydatnych górnych siekaczy. Karmienie poprawiło się z czasem. Cierpiał na powtarzające się infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie żołądka. Kamienie milowe silnika były opóźnione, w tym przewracanie się po 9 miesiącach, siedzenie po 13 miesiącach i chodzenie po 30 miesiącach. Jego rozwój językowy był również znacznie opóźniony. Pierwsze słowa wypowiedział w wieku 3 lat. Powtarzające się podwyższenie stężenia kwasu pipekolowego w surowicy spowodowało rozległe badania metaboliczne, w tym analizę czynnika stymulującego kolonie, fibroblastów i tkanki wątroby. Prawidłowe wyniki sprawiły, że wada nadtlenkowa jest mało prawdopodobna. Podczas ostatniej wizyty w wieku 18 lat jego waga, długość i OFC były poniżej normalnego zakresu (waga -2,7 SD; wzrost -2,9 SD; OFC -3,1 SD). Zdiagnozowano autyzm. Mówił w krótkich zdaniach z niewyraźną mową. Kochał muzykę i pływanie i był w stanie dobrze obsługiwać swój komputer. Zachowywał się przyjaźnie. Rodzice zgłaszali zmniejszenie odczuwania bólu. Badanie kliniczne wykazało hipotonię mięśniową, w szczególności hipotonię twarzową z otwartymi ustami i ślinieniem się, długą twarzą, opadającymi szczelinami powiek, krótkim filtem, cienką górną wargą i wiecznie dolną wargą, spiczastym podbródkiem i nisko osadzonymi uszami (ryc. 1C). Z biegiem lat, kariotypowanie, tablica CGH, i ryb i metylacji badania na chromosomalnym regionie 15q11q13, jak również analizy ARX, VPS13B (MIM: 607817), i UBE3A (mim: 601623) przeprowadzono bez patogennych ustaleń. To skłoniło nas do przeprowadzenia diagnostycznego sekwencjonowania trzech egzomów z próbkami DNA probanda i obojga rodziców. Exomy zostały wzbogacone o Zestaw SureSelect XT Human All Exon V5 Kit (Agilent) i zsekwencjonowane w trybie szybkiego uruchamiania w systemie sekwencjonowania Hiseq2500 (Illumina). Odczyty zostały dopasowane do hg19 za pomocą BWA (BWA-MEM V. 0. 7. 5 a), a warianty zostały wywołane za pomocą zestawu narzędzi do analizy genomu haplotype caller (V.2.7-2). Wykryte warianty były adnotowane, filtrowane i nadawane priorytetowo za pomocą platformy Bench Lab NGS (Cartagenia). Analiza mutacji De novo, poprzez filtrowanie wszystkich wykrytych wariantów względem wariantów rodzicielskich i populacyjnych, wykazała pojedynczą, niezanotowaną, zmianę sekwencji de novo o poważnym wpływie na strukturę białka (tabela S1C). Był to CHAMP1 SNV c. 1192c>t, co spowodowało mutację nonsensowną w aminokwasie 398 (p. Arg398∗). Mutacja heterozygotyczna c. 1192c>t została potwierdzona i udowodniona de novo przez sekwencjonowanie Sangera (dane nie zostały przedstawione).

czwarty proband (osobnik II-2 rodziny D) jest dichorionicznym bliźniakiem diamniotycznym pochodzenia holenderskiego. Matka zaszła w ciążę po zapłodnieniu in vitro (IVF) przez intracytoplasmic sperm injection (ICSI) z powodu oligoastenospermii ojcowskiej. Ciąża była skomplikowana przez stan przedrzucawkowy. Dziewczynka urodziła się w 37 tygodniu i 2 dniach ciąży i urodziła przez cesarskie cięcie. Jej waga i długość urodzenia były w normie, ale jej OFC było poniżej trzeciego centyla. Bezpośrednio po urodzeniu odnotowano łagodny wzrost szczeliny powiekowej, krótką szyję z fałdem karkowym i obrzęk warg sromowych. Była lekko hipotoniczna. Trudności z karmieniem i refluks przełykowy występowały w pierwszych tygodniach życia i była karmiona rurką przez 10 dni. Aneuploidia dla chromosomów X, Y, 13, 18 i 21 została wykluczona przez ilościowe fluorescencyjne PCR (qfPCR), a tablica CGH dała normalne wyniki. MRI mózgu po raz pierwszy wykazał zmniejszoną gyratację i szerokie sulci, chociaż diagnoza uproszczonego wzoru gyralowego nie mogła zostać ustalona. Jednak rezonans magnetyczny mózgu w wieku 3 miesięcy okazał się prawidłowy. Spektroskopia rezonansu magnetycznego nie wykazała nieprawidłowości dotyczących choliny, kreatyny, N-acetyloasparaginianu (NAA), inozytolu, glutaminianu/glutaminy lub mleczanu. Nie stwierdzono zaburzeń czynności serca ani nerek. Jej rozwój motoryczny był opóźniony. Zaczęła chodzić w wieku 18 miesięcy. Testy Bayley Scales of Infant Development (BSID-III) po 2 latach i 4 miesiącach wykazały opóźnienie rozwojowe wynoszące 12 miesięcy; jej zdolności motoryczne i rozwój mowy były opóźnione. Jej język receptywny był lepiej rozwinięty niż język ekspresyjny. Cierpiała na nawracające infekcje górnych dróg oddechowych i przewlekłe zapalenie ucha środkowego. Ponadto zdiagnozowano wysoką nadwzroczność (+7 dpt) i astygmatyzm. Jej sen był wyraźnie zaburzony, a po leczeniu melatoniną nie nastąpiła poprawa. Badanie EEG podczas snu nie wykazało żadnych nieprawidłowości, jednak rodzice zgłosili zaklęcia, podczas których nie reaguje. Jej zachowanie jest bardzo otwarte i przyjazne, a ona ma zmniejszone uczucie bólu. Pokazała stereotypy dłoni, nadwrażliwość dotykową i seksualną samostymulację. Nadal występowały trudności z żywieniem, zwłaszcza w połykaniu niektórych pokarmów stałych. Badanie kliniczne w wieku 3 lat wykazało łagodne cechy dysmorficzne, w tym pełne brwi, fałdy epikantowe, szeroki most nosowy, niewielkie boczne odchylenie dolnych powiek, krótki Filtrum, hipotonia lub twarzowa z otwartym wyglądem ust, cienka i zwężona górna warga, wydatna dolna warga, wysokie łukowate podniebienie, małe zęby i diastema (ryc. 1D). Jej chód był niezdarny i nieco szeroki. Wykonaliśmy sekwencjonowanie trio exome z próbkami DNA rodziców i proband, jak opisano powyżej dla osobnika II-3 z rodziny B, który zidentyfikował pojedynczą, niezanotowaną, de novo zmianę sekwencji (tabela S1D). Przewiduje się, że ta delecja 1 bp w pozycji cDNA 635 (c.635delC) w CHAMP1 zmieni ramkę odczytu i wywoła przedwczesny kodon stop w aminokwasie 218 (P. Pro212Leufs∗7). sekwencjonowanie Sangera potwierdziło heterozygotyczną mutację c. 635delC w probandzie (dane nie pokazane) i jej brak w DNA krwi obojga rodziców.

niezależna szkodliwa zmiana de novo CHAMP1 została wcześniej zidentyfikowana w systematycznym badaniu trójkowym z sekwencjonowaniem exome u 51 osób z ciężkim, niezwiązanym ID.2 Ta zmiana CHAMP1 jest jednym z 87 wariantów de novo w grupie proband zgłoszonych bez szczegółowego opisu klinicznego w materiale uzupełniającym. Ze względu na brak kolejnych zarażonych osobników patogenność tego wariantu pozostawała wówczas niejasna. W szczególności była to identyczna mutacja nonsensowna (c. 1192c> T; P. Arg398∗; Rysunek S4), który również zidentyfikowaliśmy tutaj w osobniku II – 2 z rodziny C. Ten piąty proband (osobnik II-2 z rodziny E) to dziewięcioletnia dziewczynka, drugie dziecko zdrowych, nie spokrewnionych rodziców niemieckich. Jej matka rozwinęła guza Wilmsa w wieku 24 lat; dalsza historia rodziny była niczym niezwykłym. Proband urodził się w wyniku ekstrakcji próżniowej po 40 tygodniach ciąży z prawidłową masą urodzeniową i długością. OFC po urodzeniu nie jest znane, choć mieściło się w normie w wieku czterech tygodni. Opóźnienie rozwoju psychomotorycznego stało się oczywiste w drugim roku życia. Zaczęła raczkować w wieku 11 miesięcy, a chodzić w wieku 20 miesięcy. Testy w skali Denver w wieku 36 miesięcy wykazały opóźnienie we wszystkich funkcjach, szczególnie w rozwoju języka. Rzeczywiście, rozwój mowy został znacznie opóźniony, a ona po prostu powiedziała dziesięć słów w wieku 4 lat i 8 miesięcy. Jej zdolności językowe były lepsze w porównaniu, ale wciąż opóźnione jak na swój wiek. Podstawowe badania metaboliczne, EEG i rezonans magnetyczny mózgu w wieku 3 lat przyniosły prawidłowe wyniki. Badanie neurologiczne w wieku 4 lat wykazało hipotonię orofacial. Rodzice opisali zmniejszenie odczuwania bólu. Podczas badania w wieku 4 lat i 8 miesięcy jej długość ciała i OFC były w normie, ale miała nadwagę (BMI 19,8, +3 SD). Pokazała łagodne dysmorficzne rysy twarzy, w tym wysuwające się szczeliny powiekowe, fałdy epikantowe, nisko osadzone uszy, wydatny nos, krótki Filtrum, wygląd otwartych ust z cienką i namiotową górną wargą, widoczną dolną wargą i wysokim łukowatym podniebieniem (ryc. Jej chód był niezdarny. Jej zachowanie było bardzo przyjazne i otwarte. Podczas ostatniego badania w wieku 8 lat i 11 miesięcy jej długość I OFC utrzymywały się w normie, ale otyłość wzrosła (BMI 23,3, +3,3 SD). Jej mowa była niewyraźna i mówiła w maksymalnie trzech zdaniach, a dodatkowo używała znaków ręcznych. Hipotonia orofacialna była nadal obecna. Rodzice zgłaszali również hipotonię okrojoną. W międzyczasie zdiagnozowano nadwzroczność (z prawej +4,50 dpt; z lewej + 3,50 dpt) i obustronny astygmatyzm. Przed włączeniem do badania trio exome-sekwencjonowanie, kariotypowanie, badania ryb na chromosomowym regionie 15q11q13 dla Prader-Willi i Angelman (MIM: 105839) syndromes, fragile X analysis (MIM: 300624), MLPA P245 (microdeletion syndromes-1, MRC Holland), and array-CGH analysis had given normal results.

łącznie wszystkie pięć osób z De novo szkodliwą mutacją CHAMP1 jest dotkniętych ID i opóźnionym rozwojem ruchowym ze szczególnie poważnym opóźnieniem w rozwoju mowy. Podczas gdy rozwój ruchowy poprawiał się z czasem, zaburzenia mowy pozostały. Wszystkie osoby cierpiały na Muskularne, w szczególności obcięte, hipotonia. Hipotonia Orofacial obserwowano w czterech probandach. Podobne cechy dysmorficzne, w tym krótki Filtrum, tented górna warga i everted dolna warga obserwowano u wszystkich osobników. Trzy osoby przedstawione z unoszącymi się szczelinami powiek, nisko osadzonymi uszami oraz długą twarzą i spiczastym podbródkiem. Przyjazne zachowanie zostało opisane we wszystkich osobach. Zmniejszenie odczuwania bólu, trudności z karmieniem w okresie noworodkowym, nadwzroczność i wysokie łukowate podniebienie odnotowano u czterech osób. Trzy osoby przejawiały stereotypowe ruchy. Trzy osobniki wykazywały małogłowie. Przed zidentyfikowaniem przyczynowych mutacji CHAMP1 przeprowadzono szereg różnych specyficznych testów genetycznych. Najważniejszymi genetycznymi diagnozami różnicowymi były zespoły Pradera-Williego (PWS) i Angelmana (AS). PWS podejrzewano u trzech probandów z powodu trudności z żywieniem. W wieku niemowlęcym poważnie opóźniony rozwój mowy, małogłowie i ataksywny chód sprawiły, że zespół Angelmana stał się ważną diagnozą różnicową, która została przetestowana w trzech probandach. Analiza ARX została przeprowadzona z powodu opóźnienia ID i mowy u dwóch męskich probandów.

w szczególności, żadna z czterech zmian CHAMP1 zidentyfikowanych w naszym badaniu nie była obecna w dbSNP136, bazie danych ExAC lub danych dotyczących 1000 genomów, co wskazuje, że są one bardzo rzadkie w populacji i jest mało prawdopodobne, aby były zmianami niezwiązanymi z chorobą. Dodatkowe dowody potwierdzające patogenną naturę mutacji CHAMP1 w naszych probandach pochodzą z bardzo niedawnego badania sekwencjonowania na dużą skalę (rozszyfrowanie zaburzeń rozwojowych) u łącznie 1133 osób z ID i opóźnieniem rozwojowym. W badaniu tym odnotowano szkodliwe zmiany de novo CHAMP1 u dwóch niezależnych osób. Pierwszym probandem był chłopiec noszący SNV c. 1002g>a, który miał doprowadzić do wariantu nonsensu w aminokwasie 334 (str.Trp334∗) i który wykazywał ID, obturacyjny bezdech senny, Sutki nadliczbowe i plagiocephalię. Drugim probandem Była dziewczyna nosząca SNV c.1489c>t, co spowodowało nonsensowną odmianę aminokwasu 497 (P. Arg497∗) i która wykazała GDD, nadmierną ruchliwość stawów, zaburzenia układu gromadzenia nerek i OUN, brak koordynacji i diastasis recti. Autorzy sklasyfikowali CHAMP1 jako ” nowatorski Gen Z przekonującymi dowodami na rolę w zaburzeniach rozwojowych.”4

odkrycia w sumie siedmiu niezależnych osobnikach potwierdzają więc, że mutacje w CHAMP1 są monogenną przyczyną ID/GDD. Zgodnie z tym założeniem nie istnieje pojedynczy wariant utraty funkcji CHAMP1 zdeponowany w bazie danych ExAC, w tym ponad 110 000 zsekwencjonowanych alleli w tym locus, co zdecydowanie dowodzi szkodliwego wpływu mutacji CHAMP1. Warto zauważyć, że wynik resztkowej nietolerancji zmienności (RVI), który określa ilościowo nietolerancję genów na mutacje czynnościowe7 CHAMP1, wynosi -0,75 (13,71 percentyla), a zatem nawet niższy niż średni wynik RVI dla genów zaangażowanych w zaburzenia rozwojowe (0,56; 19,54 percentyla). Sugeruje to, że stopień nietolerancji szkodliwych wariantów CHAMP1 jest znacznie wyraźniejszy niż średni stopień nietolerancji szkodliwych wariantów genów, o których wiadomo, że mają mutacje powodujące zaburzenia rozwojowe.

CHAMP1 znajduje się na chromosomie 13q34 i zawiera pojedynczy kodujący ekson (jak również dwa 5′-nieprzetłumaczone eksony) kodujący dla białka palca cynkowego 812 aminokwasów. Wykazano, że CHAMP1 wchodzi w interakcje z mitotycznym białkiem kontrolnym MAD2L2 i jest wymagany do lokalizacji wrzeciona. CHAMP1 lokalizuje chromosomy i wrzeciono mitotyczne i reguluje lokalizację CENPE i CENPF do kinetochorów. Ponadto reguluje przyłączanie kinetochor-mikrotubule, a tym samym prawidłowe ustawienie chromosomów.5 mutacje wpływające na geny kodujące białka, które regulują wyrównanie chromosomów i / lub montaż wrzeciona są ugruntowaną przyczyną różnych syndromicznych i nie syndromicznych zaburzeń rozwojowych. Przykłady obejmują POGZ (mim: 614787),4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135),6KIF4A (MIM: 300521) i KIF5C (MIM: 604593),8CENPE (MIM: 117143),9 i BUB1B (mim: 602860).10 dlatego CHAMP1 reprezentuje atrakcyjny funkcjonalny Gen kandydujący do zaburzenia rozwojowego. Co ciekawe, wykazano, że lokalizacja CHAMP1 na chromosomach i wrzecionie mitotycznym jest regulowana przez region C-końcowy zawierający domeny palców cynkowych. Wykazano ponadto, że te ostatnie są wymagane do prawidłowego wyrównania chromosomów.5 w szczególności przewiduje się, że wszystkie tak daleko zidentyfikowane szkodliwe mutacje de novo, jeśli prowadzą do stabilnego białka, doprowadzą do utraty tej funkcjonalnie ważnej domeny C-końcowej (fig.2).

odnotowano kilka delecji chromosomowych z udziałem CHAMP1. Mikroskopowo widoczne delecje chromosomu 13q podzielono na trzy grupy w zależności od lokalizacji usuniętych regionów. Osoby z grupy 3, tj. osoby z punktami przerwania delecji dystalnymi do 13q32, charakteryzowały się umiarkowanym do ciężkiego ID i, w większości przypadków, brakiem poważnych wad rozwojowych i niedoborów wzrostu.11 nowszych doniesień dotyczących osób z delecjami 13q33–13q34 rozszerzyło to spektrum kliniczne. Na przykład u jednego osobnika stwierdzono rozszczep podniebienia, małogłowie i spodziectwo oprócz umiarkowanego do ciężkiego ID z ciężkim opóźnieniem mowy.12 inny osobnik z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrostu, uogólnioną hipotonią, ciężkim opóźnieniem językowym i dysmorfizmem twarzy, w tym fałdami epikantowymi, jest zgłaszany jako towarzysko wychodzący, podobny do zgłaszanych tu osób noszących SNV.13 podobieństwa kliniczne z opisanymi tu osobnikami występują również u osób z delecjami submikroskopowymi, w tym CHAMP1, zgłaszanymi w bazie danych DECIPHER lub w poprzednich publikacjach. 23 z 26 osób posiadających delecję, która dotyczy tylko pasm chromosomowych 13q33 i 13q34 (maksymalny rozmiar 13,5 Mb, tabela S2)zgłasza się do wyświetlania ID / GDD. Można więc postawić hipotezę, że usunięcie CHAMP1 może być główną przyczyną ID / GDD u osób z usunięciem CNVs terminala 13q. Co ciekawe, kilka innych częstych odkryć u pięciu osobników opisywanych tutaj jest również obecnych u kilku osób z delecjami 13q33–13q34, takimi jak hipotonia mięśniowa (N = 5), wąskie lub wysokie łukowate podniebienie (N = 5), opóźnienie mowy lub łukowata górna warga (każda N = 3), a także unoszące się szczeliny powiekowe lub fałdy epikantowe (każda N = 3). Biorąc pod uwagę niekompletność wpisów w bazie danych, nie powinno to być oczywiście nadmiernie interpretowane. Jednak niektóre z opublikowanych probandów wyświetlają trzy do czterech z tych dodatkowych funkcji.Tak więc CHAMP1 może przynajmniej częściowo odpowiadać za niektóre cechy kliniczne poza ID u osób z delecjami chromosomu 13q grupy 3. Biorąc pod uwagę, że wyniki kliniczne osób z mutacjami de novo w CHAMP1 i w probandach z większymi delecjami chromosomowymi obejmującymi kompletny Gen CHAMP1 wydają się porównywalne, kuszące jest spekulowanie, że może to być wskazanie na haploinsufficiency jako wspólny mechanizm etiologiczny.

podsumowując, zidentyfikowaliśmy pięć osób dotkniętych ID, posiadających de novo szkodliwe mutacje w CHAMP1. Nasze dane wskazują zatem na szkodliwe mutacje w CHAMP1 jako monogenną przyczynę zaburzeń rozwojowych. Ponadto dostarczamy pierwszy szczegółowy opis kliniczny osób z mutacjami CHAMP1, ujawniając ID z poważnie upośledzoną ekspresją mowy i opóźnionym rozwojem ruchowym, hipotonią mięśni, trudnościami w karmieniu noworodków i nadwzrocznością, a także podobnymi łagodnymi cechami dysmorficznymi, jak typowe objawy kliniczne. Ponadto sugerujemy, aby analiza genetyczna CHAMP1 była rozważana u osób z niesklasyfikowanymi, niezwiązanymi z zespołem lub łagodnymi dysmorficznymi formami ID / GDD, zwłaszcza jeśli obecne są hipotonia mięśniowa i poważne opóźnienie mowy, a PWS i testy dały prawidłowe wyniki. Wreszcie, nasze dane dodatkowo podkreślają znaczenie kinetochorów i wyrównania chromosomów dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania neuronów człowieka.