geny opiekuna
Dlaczego mutacja pojedynczej kopii genu supresorowego guza sprawia, że jednostka jest tak podatna na raka, jeśli wiele genów musi zostać zmutowanych, aby osiągnąć stan całkowicie nowotworowy? Wiele z genów supresorowych guza również odgrywają pewną rolę, bezpośrednio lub pośrednio, jako ” opiekunów.”Geny opiekuńcze to geny odpowiedzialne za utrzymanie w zdrowiu innych genów (tj. tłumienie mutacji). Dobrym przykładem genu supresorowego guza z pewną zdolnością opiekuńczą jest gen p53. Gen ten jest zmutowany w ponad 50% wszystkich guzów ludzkich i dlatego jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do progresji raka. Oprócz odgrywania bezpośredniej roli regulatora wzrostu, p53 odgrywa drugorzędną rolę w pomaganiu genomowi odzyskać od szkodliwych mutacji. Odgrywa kluczową rolę w „punkcie kontrolnym” cyklu komórkowego przed replikacją DNA, który pozwala komórce zatrzymać i naprawić uszkodzone DNA lub sygnalizuje komórce zniszczenie się poprzez szlak zwany „apoptozą”, jeśli jest zbyt mocno uszkodzona. Tak więc, defekty w genie p53 prowadzą do zmniejszenia zdolności komórki do opieki nad Uszkodzeniem własnego DNA. Prowadzi to następnie do wyższych wskaźników mutacji, spontanicznie lub z powodu ekspozycji na mutageny, co prowadzi do szybkiej akumulacji defektów w innych genach.
prawdziwe geny „opiekuna” są jednak na ogół bardziej bezpośrednio zaangażowane w naprawę DNA i tworzą znacznie wyższe poziomy mutacji niż te zwykle związane z mutacjami p53. Ponadto mogą powodować wysokie wskaźniki mutacji nawet w komórkach, które nie są narażone na działanie mutagenów. Dwa najlepiej zbadane geny opiekuńcze to mlh1 i msh2, które są genami zaangażowanymi w naprawę niedopasowania zasad DNA, które zostały nieprawidłowo zaprogramowane podczas replikacji DNA. Tak więc mutacje w tych genach znacznie zwiększają szybkość mutacji punktowych w genach. Przy tym wyższym wskaźniku mutacji, jest to kwestia, kiedy pojawi się wystarczająco dużo mutacji, aby spowodować rozwój guza, a nie czy guz może się rozwinąć.
istnieją rodzaje niestabilności DNA, inne niż naprawa niedopasowania, które są jeszcze bardziej powszechne w raku. Mechanizmy tego typu niestabilności są mniej dobrze poznane, ale wiążą się z delecją lub duplikacją głównych segmentów chromosomów, translokacjami chromosomów, aneuploidią i innymi aberracjami chromosomowymi. Te niestabilności chromosomowe przyczyniają się do progresji raka na wiele sposobów.
delecje segmentów DNA mogą spowodować utratę genów supresorowych guza (ryc. 3), co prowadzi do wzrostu guza bardziej agresywnego. Duplikacje segmentów chromosomów mogą powodować zwiększenie liczby kopii protonkogenów (ryc. 1), co prowadzi do wyższych poziomów ekspresji, które prowadzą te geny do stymulowania wzrostu guza. Stwierdzono również, że translokacje chromosomów przyczyniają się do powstania nowotworu, powodując fuzję onkogenu z innym genem (ryc. 1). Translokacja chromosomów zwykle powoduje fuzję protoonkogenu z innym genem na drugim chromosomie. Wzór ekspresji genu fuzyjnego w tkankach ciała jest zwykle zmieniony w stosunku do normalnej ekspresji proto-onkogenowej. Ponownie, może to prowadzić do specyficznych typów nowotworów.
w wielu chorobach genetycznych, takich jak zespół Blooma i niedokrwistość Fanconiego, podstawową wadą wydaje się być niestabilność chromosomów. Osoby z tymi zespołami są również bardzo podatne na nowotwory. Tak więc jest oczywiste, że wiele pojedynczych genów może przyczynić się do tego typu niestabilności. Gen zespołu Blooma wydaje się być helikazą, która prawdopodobnie bierze udział w pewnym aspekcie replikacji chromosomów. Wiele różnych genów może faktycznie powodować niedokrwistość Fanconiego, chociaż ich funkcje są nieznane. Tak więc, znaczna liczba pojedynczych genów może być w stanie przyczynić się do niestabilności chromosomowej nowotworów, jeśli są one uszkodzone.
