3.2 dostarczanie chemioterapeutyków
chemioterapia stosowana w leczeniu raka ma wiele wad ze względu na toksyczność leków dla normalnych zdrowych komórek, a także na oporność rozwijaną przez komórki nowotworowe na lek przeciwnowotworowy . Głównymi niedogodnościami związanymi z chemioterapią nowotworową jest brak swoistości docelowej dla komórek nowotworowych, a tym samym słabe działanie przeciwnowotworowe. Wyzwaniem w terapii nowotworowej jest wiedza, jak dostarczyć lek nienaruszony do cytozolu każdej komórki nowotworowej, oszczędzając zdrowe komórki.
wykazano, że poliargininy przenoszą ładunki przekraczające 500 Da poprzez elektroporację molekularną przez błonę komórkową, co może rozwiązać część problemu dostarczania leku . Jednak zastosowanie dobrze dobranych łączników i anionów może pomóc w celowaniu w komórki nowotworowe i przyczynić się do pomyślnego procesu koniugacji. Na przykład receptor chemokiny CXC 4 (CXCR4) jest nadmiernie ekspresyjny w różnych typach raka, w tym w raku prostaty, piersi, okrężnicy i drobnokomórkowym raku płuc. Snyder et al. połączył ligand receptora CXCR4, DV3, z dwoma transdukowalnymi peptydami przeciwnowotworowymi: peptyd aktywujący p53 (DV3-TATp53C’) i peptyd antagonistyczny kinazy 2 zależny od cyklin (DV3-Tat-RxL). Leczenie komórek nowotworowych wykazujących ekspresję receptora CXCR4 peptydami ukierunkowanymi na DV3-TATp53C ’ lub DV3-TAT-RXL prowadziło do zwiększenia zabijania komórek nowotworowych w porównaniu z leczeniem nieparcelowanymi peptydami rodzicielskimi . Ponadto, czynnik indukujący hipoksję-1 (HIF), czynnik transkrypcyjny centralny dla homeostazy tlenu, jest regulowany przez domeny degradacji zależnej od tlenu (ODD) jego izoform α (HIFa). Końcowe sekwencje aminowe i karboksylowe ODD (NODD i CODD) połączono z TAT i wstrzyknięto do gąbek wszczepionych podskórnie (s.c.) u myszy przez Williama i wsp. Wykazano, że wstrzyknięcie to powoduje znacznie przyspieszoną lokalną odpowiedź angiogenną i indukcję ekspresji genu transportera glukozy-1, otwierając tym samym dodatkowe możliwości terapeutyczne dla chorób niedokrwiennych .
w niektórych komórkach nowotworowych, takich jak czerniak (powszechne nowotwory oka u dorosłych), p53 wydaje się być hamowany przez nadekspresję HDM2. Testowano transducible peptide który hamuje HDM2 i Bcl-2 dla ich zdolności do indukować specyficzną dla nowotworu apoptozę w tych komórkach . W tym badaniu wykazano, że peptyd anty-Bcl-2 indukował apoptozę w komórkach nowotworowych, ale także powodował zmienne poziomy toksyczności w normalnych komórkach i tkankach. Wręcz przeciwnie, peptyd anty-HDM2 indukował apoptozę w komórkach nowotworowych, z niewielkim wpływem na normalne komórki w zakresie dawek terapeutycznych. Peptyd ten powodował również regresję siatkówczaka w oczach królika, przy minimalnym uszkodzeniu normalnych tkanek oka. Wnioskują, że hamowanie HDM2 może być obiecującą strategią leczenia czerniaka błony naczyniowej i siatkówczaka, i że strategia może być skuteczną technologią miejscowego dostarczania terapii przeciwnowotworowej do oka.
większość pacjentów ze sporadycznymi rakami nerkowokomórkowymi (RCC) wykazuje mutację genu supresorowego guza Hippela-Lindaua (VHL). Sprzężenie domeny transdukcji białka HIV-Tat z sekwencją aminokwasową (104-123) w domenie beta produktu genu VHL (pVHL) zatrzymało, a następnie zmniejszyło proliferację i inwazję 786-O komórek raka nerki in vitro. Poza tym, codzienne zastrzyki IP z koniugatem odkładały się i, w niektórych przypadkach, powodowały częściową regresję guzów nerek, które wszczepiano w grzbietową stronę nagich myszy .
Gen supresorowy guza p16INK4A, inhibitor cdk3 4, jest często inaktywowany poprzez mutację wewnątrzgeniczną, delecję homozygotyczną i związane z metylacją wyciszanie transkrypcyjne w dużej liczbie ludzkich nowotworów, głównie w raku trzustki. U zwierząt leczonych syntetycznym peptydem pochodzącym z p16 w połączeniu z sekwencją nośnika Antennapedia, w której oznaczaliśmy peptyd Trojan p16, wykazano odpowiednio zredukowane guzy AsPC-1 i BxPC-3 s.C. W ten sposób wnioskujemy, że system peptydowy Trojan p16, peptyd zorientowany genowo sprzężony z wektorem peptydowym, działa w eksperymentalnej terapii raka trzustki .
Ostatnio pokazała to Sonia i in. połączenie doksorubicyny (Dox) z trzema peptydami przenikającymi do komórek Tat, penetratiną i maurokalcyną (DOX-CPPs) jest dobrą strategią przezwyciężenia oporności na Dox w komórkach raka piersi MDA-MB 231 i komórkach CHO (ryc. 3). Informowaliśmy również, że wszystkie koniugaty są w stanie promować apoptozę komórkową w komórkach opornych na raka piersi MDA-MB 231 W mniejszym stężeniu potrzebnym do stosowania samego Dox. Rzeczywiście, Wykazano, że śmierć apoptozy jest skorelowana z degradacją wewnątrzjądrową, skurczem chromatyny, aktywacją kaspazy, aktywacją Bad i Bax przez oligomeryzację na błonie mitochondrialnej i wyzwoleniem cytochromu C. Pomimo skutecznej nadekspresji Bcl-2 w apoptozie indukowanej przez sam Dox, taka moc okazała się niewystarczająca w przypadku śmierci apoptotycznej komórek wywołanej DOX-CPP. W przeciwnym razie wyniki te sugerują, że istnieją inne apoptotyczne szlaki sygnałowe, niezależne od mitochondrialnego, które są związane z apoptozą Dox-CPP. Ponadto większa skuteczność Dox w połączeniu z CPP wynika nie tylko z jego większej akumulacji w komórkach, ale także z podżegania do innych szlaków sygnałowych. Szlaki te obejmują receptory śmierci i aktywację szlaku JNK .
kolejne badanie prowadzone przez Leslie Walker et al. wykazano, że sprzężony Dox do ELP i SynB1 zapobiega rozwojowi nowotworu u myszy. W rzeczywistości koniugacja Dox do SynB1-ELP była skuteczniejsza w hamowaniu nowotworu w Warunkach hipertermicznych niż sama Dox, która była dwukrotnie wyższa. Taka koncepcja była uważana za obiecujących peptydów kandydatów do dostarczania leków . Aktywność przeciwnowotworowa Dox została również wzmocniona, gdy skonstruowano system dostarczania leku przez wytworzenie 25 nm nanosfer złota (GNSs) sprzężonych z czterema α-spiralnymi CPP .
zsyntetyzowano czułą termicznie kropkę kwantową, która wykazuje zachowanie wychwytu komórkowego „na żądanie” poprzez indukowane temperaturą „ekranowanie / deshielding” CPP na powierzchni. Poli (N-izopropyloakryloamid) (PNIPAAm) i CPP biotynylowano na ich końcowych końcach i jednocześnie unieruchomiono na powierzchni kropek kwantowych pokrytych streptawidyną (QDS-Strep) poprzez interakcję biotyna-streptawidyna. Mianowicie, w niższej krytycznej temperaturze roztworu (LCST), uwodnione Łańcuchy PNIPAAm blokowały wychwyt komórkowy CPP. Efekt ten został rozbity, gdy podniesiono LCST, aby umożliwić odsłonięcie ugrupowań CPP na powierzchni komórki, co prowadzi do wychwytu komórek QD.
