streszczenie: w badaniu II Fazy 66 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi (mediana wieku 56 lat; zakres od 28 do 75 lat) leczono paklitakselem (Taxol) w dawce 175 mg/m2 pc.podawanym we wlewie przez 3 godziny oraz karboplatyną (Paraplatyna), podawaną w celu uzyskania pola pod krzywą stężenia-czasu (AUC) wynoszącego 6 mg min/mL; leczenie powtarzano co 3 tygodnie. Łącznie 38 (58%) pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię uzupełniającą, 21 z zastosowaniem schematu zawierającego antracyklinę lub mitoksantron (Novantron). Od maja 1997 r. podawano 295 cykli paklitakselu-karboplatyny, 248 (84%) w pełnej dawce. Względna intensywność dawki paklitakselu wynosi 0,9 (zakres, 0,5 do 1,2). Spośród 66 pacjentów u 8 (12%) uzyskano odpowiedź całkowitą, a u 27 (41%) odpowiedź częściową, przy czym całkowity wskaźnik odpowiedzi wynosił 53%. Działania toksyczne stopnia 3 do 4 obejmowały niedokrwistość (5%), leukopenię (25%), małopłytkowość (5%), nudności/wymioty (7%), bóle mięśniowe/stawowe (4%), reakcje alergiczne, neurotoksyczność i infekcje (po 2%). Łysienie jest powszechne. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosi 8,9 miesiąca; mediana przeżycia nie została jeszcze osiągnięta. Wnioskujemy, że połączenie paklitakselu i karboplatyny ma znaczącą aktywność w zaawansowanym raku piersi i może być łatwo podawane w warunkach ambulatoryjnych z możliwą do opanowania toksycznością.

paklitaksel (Taxol) jest jednym z najbardziej ekscytujących nowych leków przeciwnowotworowych, z imponującą aktywnością kliniczną w kilku typach nowotworów, takich jak rak jajnika, piersi, płuc i głowy i szyi. Ponadto w wielu badaniach klinicznych ustalono aktywność tego leku u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, nawet u pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami.

dwa badania wykazały, że połączenie paklitakselu i cisplatyny (Platinolu) jest wysoce skuteczne w zaawansowanym raku piersi. Zastąpienie karboplatyny (Paraplatyny) cisplatyną umożliwia leczenie w warunkach ambulatoryjnych, nawet u pacjentów z zaburzoną czynnością serca lub nerek. Karboplatyna wykazuje również znaczącą aktywność u nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi.

nasza grupa opublikowała niedawno wyniki badania II Fazy dotyczącego połączenia paklitakselu i karboplatyny w zaawansowanym raku piersi opornym na antracykliny. Doskonała tolerancja i zdecydowana aktywność tego połączenia skłoniły nas do przeprowadzenia obecnego badania fazy II oceniającego jego zastosowanie jako chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi.

pacjenci i metody

kryteria włączenia i wykluczenia-aby kwalifikować się do niniejszego badania, wszyscy pacjenci musieli spełnić wszystkie poniższe kryteria: (1) histologiczny dowód nieoperacyjnego, lokalnie zaawansowanego (stadium IIIB) lub raka piersi z przerzutami; (2) mierzalna lub ocenialna choroba poza wcześniej napromieniowanymi obszarami, chyba że udokumentowano późniejszy postęp; (3) Status wydajności £ 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); (4) wiek 3 18 lat; (5) odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek; (5) oczekiwana długość życia 3 3 miesiące; oraz (6) świadoma świadoma zgoda zgodnie z naszymi politykami instytucjonalnymi. Zezwolono na wcześniejszą radioterapię paliatywną lub terapię hormonalną, ale należało ją przerwać co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem badania.

pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli mieli którąkolwiek z następujących cech: (1) objawowe przerzuty do mózgu; (2) nowotwór w przeszłości lub obecnie w wywiadzie, z wyjątkiem raka skóry lub raka in situ szyjki macicy leczonego z zamiarem leczenia; (3) arytmie przedsionkowe lub komorowe i (lub) zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, nawet jeśli jest kontrolowana medycznie; (4) istniejąca wcześniej neurotoksyczność ruchowa lub sensoryczna stopnia 2, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO); (5) aktywne zakażenie lub inny poważny podstawowy stan chorobowy, który upośledziłby zdolność pacjenta do leczenia zgodnie z protokołem; lub (6) ciąża.

ocena wstępna obejmowała pełną historię choroby, badanie fizykalne, pełną liczbę komórek krwi (CBC), kompletny panel biochemii, elektrokardiogram, RTG klatki piersiowej, skan kości, USG wątroby i tomografii komputerowej (CT), jak wskazano. Morfologię i biochemię powtarzano przed każdym cyklem chemioterapii.

schemat leczenia—schemat chemioterapii składał się z paklitakselu w dawce 175 mg/m2 pc.podawanego we wlewie dożylnym przez trzy godziny, a następnie bezpośrednio z karboplatyną, dawkowaną w celu uzyskania pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) 6 mg × min/mL (według wzoru Calverta). Karboplatynę rozcieńczono w 500 mL soli fizjologicznej i podano w 30-minutowym wlewie. Leczenie powtarzano co trzy tygodnie w przychodni.

wszyscy pacjenci byli wstępnie leczeni deksametazonem w dawce 20 mg domięśniowo 12 i 6 godzin przed podaniem paklitakselu oraz maleinianem dimetydenu w dawce 4 mg i cymetydyną w dawce 150 mg dożylnie, oba podawane 30 minut przed podaniem paklitakselu. Wszyscy pacjenci otrzymywali Ondansetron (Zofran) jako leczenie przeciwwymiotne.

ocena odpowiedzi nowotworowej-odpowiedź nowotworową oceniano co trzy cykle, jeśli konieczne było wykonanie tomografii komputerowej w celu udokumentowania mierzalnej lub możliwej do oceny choroby lub po każdym cyklu, jeśli badanie kliniczne było wystarczające do oceny odpowiedzi.

modyfikacja dawki/leczenie toksyczności—dawki leku były zmniejszone, jeśli granulocytopenia lub trombocytopenia występowały przez 3 7 dni lub jeśli wystąpiła neutropenia z gorączką. W celu modyfikacji dawki paklitakselu zastosowano następujące poziomy dawkowania: poziom 0, 175 mg/m2; poziom 1, 150 mg/m2; poziom 2, 120 mg/m2; i poziom 3, 100 mg / m2. Każdy pacjent, który nie tolerował dawki 100 mg/m2 pc., został usunięty z badania. Nie było dozwolone zwiększanie dawki.

czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, filgrastym) w dawce 5 mg/kg mc./dobę podawano pacjentom, u których wystąpiła neutropenia z gorączką lub u których bezwzględna liczba neutrofilów zmniejszyła się do mniej niż 1000/mL. U tych pacjentów G-CSF podawano profilaktycznie we wszystkich kolejnych cyklach.

Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość stopnia 2. występowały przez 3 7 dni (w odstępie dwóch kolejnych tygodni) pomimo stosowania G-CSF, dawkę paklitakselu zmniejszono o jeden poziom. Podobnie, w przypadkach neutropenii i (lub) małopłytkowości stopnia 3., dawkę paklitakselu zmniejszano o dwa poziomy. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna z udokumentowanym zakażeniem i (lub) ciężkim krwawieniem lub bez niego, dawkę paklitakselu zmniejszono o trzy poziomy. ANC musiało wynosić 3 1500 / mL, a liczba płytek 3 100 000 / mL przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia.

u pacjentów, u których wystąpiła trombocytopenia 3.lub 4. stopnia lub granulocytopenia, dawkę karboplatyny zmniejszono tak, aby we wszystkich kolejnych cyklach dawkować AUC odpowiednio 5 lub 4 mg × min/mL. Jeśli regeneracja hematologiczna nie nastąpiła po 2 tygodniach, pacjent został usunięty z badania.

w przypadkach zapalenia błony śluzowej stopnia 3. dawkę paklitakselu zmniejszono o jeden poziom, a dawkę karboplatyny zmniejszono, aby osiągnąć AUC 5 mg × min/mL. U pacjentów, u których wystąpiła neurotoksyczność stopnia 4., ciężkie reakcje nadwrażliwości, objawowe zaburzenia rytmu serca, blok przedsionkowo – komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, leczenie przerwano, a pacjenta wyłączono z badania. Kryteria toksyczności zostały przyjęte przez WHO.

punkty końcowe skuteczności-czas do progresji obliczano od rozpoczęcia leczenia paklitakselem i karboplatyną do dnia, w którym po raz pierwszy udokumentowano progresję choroby, a czas przeżycia obliczano od rozpoczęcia leczenia paklitakselem-karboplatyną do daty ostatniego kontaktu lub daty zgonu. Pacjenci bez progresji choroby lub żyjący w dniu ostatniej aktualizacji zostali ocenzurowani. Pacjenci wm z c$ied przyczyn prawdopodobnie związanych z leczeniem uważano, jakby mieli progresję nowotworu w momencie śmierci. Czas do progresji i przeżycia obliczono metodą Kaplana-Meiera.

wyniki

od stycznia 1996 r.do marca 1997 r. do badania przystąpiło 66 pacjentów. Wybrane cechy pacjenta i nowotworu przedstawiono w tabeli 1. Większość pacjentów wykazywała objawy w momencie prezentacji i miała dwa lub więcej miejsc przerzutowych. Łącznie 38 (58%) pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię adiuwantową, z których 21 było leczonych według schematu zawierającego antracyklinę lub mitoksantron (Novantron). Mediana odstępu pomiędzy nawrotami choroby u tych 21 pacjentów wynosiła 28 miesięcy (zakres od 8 do 80 miesięcy). Okres bez nawrotu wynosił 1 rok u 4 pacjentów i > 1 rok U 17 pacjentów.

od 1 maja 1997 r. 34 pacjentów ukończyło wszystkie sześć cykli leczenia paklitakselem-karboplatyną, podczas gdy 10 pacjentów kontynuuje leczenie. Powodem przerwania leczenia była progresja nowotworu (17 pacjentów), przedwczesna śmierć (2 pacjentów), dobrowolne odstawienie (1 pacjent) i toksyczność (2 pacjentów). Łącznie podano 295 cykli, 248 (84%) w pełnej dawce. Mediana odstępu między cyklami wynosi 21 dni (zakres od 19 do 38 dni). Względna intensywność dawki paklitakselu wynosi 0,9 (zakres, 0,5 do 1,2).

do tej pory u 8 pacjentów (12%; 95% przedział ufności, 4% do 20%) uzyskano całkowitą odpowiedź , a u 27 (41%; 95% CI, 29% do 53%) częściową odpowiedź, dla całkowitego wskaźnika odpowiedzi 53% (95% CI, 41% do 65%). Spośród 21 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali adiuwantowy schemat chemioterapeutyczny zawierający antracyklinę lub mitoksantron, u czterech uzyskano całkowitą odpowiedź, a u dziewięciu częściową odpowiedź na leczenie skojarzone paklitakselem i karboplatyną. Całkowitą odpowiedź obserwowano w przerzutach do tkanek miękkich, kości, wątroby i płuc.

działania toksyczne stopnia 3-4 obejmowały niedokrwistość (występującą u 5% pacjentów), leukopenię (25%), małopłytkowość (5%), nudności/wymioty (7%), bóle mięśniowe/stawowe (4%), reakcje alergiczne, neurotoksyczność i infekcje (po 2%). Łysienie jest powszechne.

od maja 1997 r. 29 (44%) pacjentów wykazywało progresję nowotworu, a 8 (12%) zmarło. Mediana czasu do progresji nowotworu wynosi 8,9 miesiąca (zakres od 0,5 do 14,6+ miesięcy), podczas gdy mediana czasu przeżycia nie została jeszcze osiągnięta.

dyskusja

w tym artykule opisujemy wstępne wyniki badania II Fazy oceniającego połączenie paklitakselu (podawanego w 3-godzinnym wlewie) i karboplatyny u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie opisujące aktywność tego schematu jako chemioterapii pierwszego rzutu w zaawansowanym raku piersi.

paklitaksel został przetestowany w połączeniu z kilkoma innymi lekami w zaawansowanym raku piersi. Ostatnio wzrasta zainteresowanie połączeniem paklitakselu z cisplatyną. Aktywność tego połączenia w raku jajnika sprawia, że jest to atrakcyjny schemat leczenia innych nowotworów złośliwych nabłonka, w tym raka piersi. Zastąpienie karboplatyny cisplatyną pozwala na leczenie w warunkach ambulatoryjnych, nawet u pacjentów z poważnymi chorobami komorowymi, które uniemożliwiają nawodnienie lub podanie antracyklin.

ogólny wskaźnik odpowiedzi 53% uzyskany w wyniku połączenia paklitakselu i karboplatyny obserwowany w niniejszym badaniu wydaje się być wyższy niż wynik uzyskiwany w przypadku podobnej dawki i schematu stosowania paklitakselu w monoterapii w zaawansowanym raku piersi. Nie można jednak wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat wyższości leczenia skojarzonego nad monoterapią paklitakselem, ponieważ nie przeprowadzono randomizowanych badań porównujących oba schematy leczenia.

ciekawym odkryciem naszych badań była doskonała tolerancja kombinacji. Ciężkie działania toksyczne obserwowano rzadko, z wyjątkiem leukopenii, która występowała u jednej czwartej populacji pacjentów. Jednak późniejsze zastosowanie G-CSF złagodziło to działanie niepożądane u większości pacjentów.

wnioski

niniejsze badanie wykazało, że połączenie paklitakselu (dostarczanego w 3-godzinnym wlewie) i karboplatyny wykazuje znaczącą aktywność w zaawansowanym raku piersi i może być łatwo podawane w warunkach ambulatoryjnych z możliwą do opanowania toksycznością, szczególnie u pacjentów, u których podawanie antracyklin lub cisplatyny jest wykluczone z powodu innych współistniejących chorób. Uzasadnione są randomizowane badania porównujące to skojarzenie z innymi czynnymi schematami leczenia zaawansowanego raka piersi.

1. Rowinsky EK, Donehower RC: terapia lekowa: paklitaksel (Taxol). N Engl J Med 332: 1004-1014, 1995.

2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: paklitaksel jako druga i późniejsza terapia przerzutowego raka piersi: aktywność niezależna od wcześniejszej odpowiedzi antracyklinowej. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.

3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G i inni: paklitaksel w raku piersi opornym na doksorubicynę lub opornym na mitoksantron: badanie fazy I-II z 96-godzinnym wlewem. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.

4. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al: paklitaksel w przerzutowym raku piersi: Badanie obejmujące dwie dawki w 3-godzinnym wlewie dożylnym u pacjentów z nawrotem choroby po wcześniejszym leczeniu antracyklinami. J Natl Cancer Inst 87: 1169-1175, 1995.

5. Gelmon KA: dwutygodniowy paklitaksel w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Semin Oncol 22(suppl 12):117-122, 1995.

6. Wasserheit C, frazein a, Oratz R i in.: badanie II Fazy paklitakselu i cisplatyny u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi: aktywny schemat z ograniczeniem neurotoksyczności. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.

7. O ’ Brien MER, Talbot DC, Smith IE: Karboplatyna w leczeniu zaawansowanego raka piersi: badanie II fazy z zastosowaniem schematu dawkowania kierowanego farmakokinetycznie. J Clin Oncol 11: 2112-2117, 1993.

8. Fountzilas G, Athanassiadis a, Kalogera-Fountzila a i in.: paklitaksel przez 3-godzinną infuzję i karboplatynę w zaawansowanym raku piersi opornym na antracykliny: badanie fazy II przeprowadzone przez Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur J Rak 33:1893-1895, 1997.

9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet m, et al: raportowanie wyników leczenia raka. Cancer 47:207-214, 1981.

10. Kaplan EL, Meier P: Estymacja nieparametryczna z niekompletnych obserwacji. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.

11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, i wsp.: cyklofosfamid i cisplatyna w porównaniu z paklitakselem i cisplatyną u pacjentów z rakiem jajnika w stadium III i stadium IV. N Engl J Med 334: 1-6, 1996.