coraz więcej dowodów wskazuje na znaczące ryzyko zdarzeń zakrzepowych, w tym udaru, u pacjentów z koronawirusem 2019 (covid-19).1,2 we wczesnym badaniu z Wuhan W Chinach udar niedokrwienny obserwowano u 2,3% z 214 pacjentów hospitalizowanych z COVID-19.1 niedawno w dużym badaniu kohortowym z Nowego Jorku odnotowano udar niedokrwienny u 0,9% z 3556 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19.Donoszono również o krwotoku wewnątrzczaszkowym (ICH) podczas stosowania COVID-19, chociaż dane systematyczne dotyczące częstości występowania i cech klinicznych są ograniczone. Staraliśmy się określić częstość występowania ostrych zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z COVID-19 i scharakteryzować cechy kliniczne tych zdarzeń w populacji zróżnicowanej rasowo, pod opieką naszego systemu opieki zdrowotnej.
metody
dane, które potwierdzają wyniki tego badania, są dostępne od odpowiedniego autora na uzasadnione żądanie. Przeprowadziliśmy retrospektywne, obserwacyjne badanie wszystkich pacjentów z COVID-19 (zdiagnozowanym na podstawie pozytywnego testu reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym w przypadku ciężkiego ostrego zespołu oddechowego koronawirusa 2) hospitalizowanych od 15 marca do 3 maja 2020 r.w 3 szpitalach filadelfijskich w systemie opieki zdrowotnej Uniwersytetu Pensylwanii. Pacjenci z COVID-19 z zamówieniem na obrazowanie mózgu zostali zidentyfikowani za pomocą skomputeryzowanej strategii wyszukiwania i przeprowadzono ręczny przegląd Wykresów u tych pacjentów. Rozpoznanie udaru zostało oparte na przeglądzie danych klinicznych i radiograficznych przez neurologa naczyniowego (Dr Cucchiara); mechanizm udaru został przypisany za pomocą badania ORG 10172 w schemacie klasyfikacji leczenia ostrego udaru.4 do celów klasyfikacji, nadkrzepliwość związana z COVID – 19 nie została uznana za ostateczny mechanizm udaru. Protokół badania został zatwierdzony przez naszą lokalną instytucjonalną komisję rewizyjną z rezygnacją z świadomej zgody.
wyniki
zidentyfikowaliśmy 844 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Średni wiek pacjentów wynosił 59±18 lat z 52% kobietami, 68% czarnymi, 18% białymi i 14% innymi rasami. Spośród nich 209 (25%) miało zamówienie na obrazowanie mózgu, 20 (2,4%) potwierdziło udar niedokrwienny, a 8 (0,9%) miało ICH. Szczegółowe charakterystyki kliniczne przedstawiono w tabeli 1.
| Charakterystyka | udar niedokrwienny (n=20) | krwotok wewnątrzczaszkowy (N=8) |
|---|---|---|
| wiek (średnia, SD) | 64±12/td> | 57±7 |
| <50 lat, n (%) | 1 | 1 (13%) |
| Płeć żeńska, n (%) | 8 (40%)/td> | 4 (50%) |
| Wyścig | ||
| czarny | 16 (80%)/td> | 2 (25%) |
| White | 2 (10%)/td> | 4 (50%) |
| Inne | 2 (10%) | 2 (25%) |
| Wentylacja mechaniczna, N (%) | 11 (55%)/td> | 6 (75%) |
| ECMO, n (%) | 0 (0%)/td> | 4 (50%) |
| współczynnik ryzyka, n (%) | ||
| nadciśnienie | 19 (95%)/td> | 6 (75%) |
| Cukrzyca | 12 (60%)/td> | 3 (38%) |
| hiperlipidemia | 16 (80%)/td> | 5 (63%) |
| poprzedni skok | 7 (35%)/td> | 1 (13%) |
| Choroba wieńcowa | 3 (15%)/td> | 3 (38%) |
| Otyłość | 10 (50%)/td> | 3 (38%) |
| Aktualny palacz | 2 (10%)/td> | 0 (0%) |
| Czas od początkowych objawów COVID-19 do diagnozy udaru mózgu, d (mediana, IQR) | 21 (7-31)/td> | 25 (17-29) |
| Wyniki, n (%) | ||
| inne wydarzenia,* n (%) | 2 (10%) | 3 (38%) |
| śmierć w szpitalu | 5 (25%)/td> | 6 (76%) |
COVID wskazuje na koronawirusa 2019; ECMO, pozaustrojowe dotlenienie błony; ICH, krwotok wewnątrzczaszkowy; IQR, zakres międzykwartylowy.
* żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 2 pacjentów z udarem niedokrwiennym i 3 z ICH; jeden z tych ostatnich miał również zawał mięśnia sercowego.
Tabela 2 przedstawia szczegółowe informacje dotyczące pacjentów z udarem niedokrwiennym. Spośród 8 pacjentów z kardioembolizmem, 4 miało migotanie przedsionków, 3 kardiomiopatię rozstrzeniową i jedno bakteryjne zapalenie wsierdzia. Spośród 4 pacjentów z innym ustalonym mechanizmem, u jednego z nich wystąpił zespół przeciwciał antyfosfolipidowych poprzedzający zakażenie COVID-19, u jednego nadkrzepliwość nowotworu złośliwego, u jednego wieloogniskowe ciężkie naczyniopochodne o niepewnej przyczynie i u jednego wieloogniskowe zawały wodne po zatrzymaniu krążenia z resuscytacją. Nowo dodatnie Przeciwciała antyfosfolipidowe były obecne u>75% badanych pacjentów. Były to wyłącznie Przeciwciała antykardiolipinowe, przy czym u żadnego pacjenta nie stwierdzono nowo dodatnich przeciwciał β-2-glikoproteiny 1 ani przeciwciała przeciwzakrzepowe tocznia. Obrazowanie mózgu (tomografia komputerowa u 11 i rezonans magnetyczny u 9) wykazało zawał w pojedynczym terytorium naczyniowym u 13 pacjentów, 2 Terytoria w 2 i potrójne zaangażowanie terytorium w 5.
| pacjentów z udarem niedokrwiennym (n=20) | |
|---|---|
| okluzja dużego naczynia, n (%) | 3/11 (27%) |
| mechanizm udarowy, n (%) | |
| Kardioemobolizm | 8 (40%) |
| arteria duża miażdżyca | 0 (0%) |
| choroba małych naczyń | 1 (5%) |
| inny mechanizm określony | 4 (20%) |
| 7 (35%) | |
| wartości laboratoryjne | |
| D-dimer, µg/mL FEU,* initial (mediana, IQR) | 1.4 (0.8–4.0) |
| D-dimer, µg/mL FEU,* peak (mediana, IQR) | 4.0 (1.9–15.3) |
| Przeciwciała antyfosfolipidowe obecne,† n (%) | 7/9 (78%) |
| CRP, mg/dL,‡ initial (mediana, IQR) | 10.6 (7.7–20.2) |
| CRP, mg/dL, szczyt (mediana IQR) | 15.7 (9.0–22.4) |
| ESR, mm/h,§ initial (mean) | 61±38 |
| ESR, mm/h, peak (mean) | 74±37 |
| Ferrytyna, ng/mL, initial initial (mediana IQR) | 690 (291-1430) |
| Ferrytyna, ng/mL, szczyt (mediana IQR) | 888 (467-3467) |
| Leczenie, N (%): | |
| terapia przeciwpłytkowa | 16 (80%) |
| 13 (65%) | |
| 0 (0%) | |
| trombektomia mechaniczna | 2 (10%) |
COVID-19 wskazuje na koronawirusa 2019; CRP, białko C-reaktywne; ESR, erythrocyte sedimentation rate; FEU, fibrinogen equivalent unit; IQR, interquartile range; and tPA, tissue-type plasminogen activator.
* Normal range ≤0.50 μg/mL FEU.
† Antiphospholipid antibodies considered present if either anticardiolipin IgG/IgM, β-2-glycoprotein IgG/IgM, or lupus anticoagulant positive. One patient had known antiphospholipid antibody syndrome before COVID-19 diagnosis.
‡ CRP: normal range ≤0.80 mg/dL.
§ ESR: normal range 0–20 mm/h.
∥ Normal range 30–400 ng/mL.
szczegóły dotyczące pacjentów z ICH przedstawiono w tabeli 3. Spośród 8 pacjentów z ICH, 4 otrzymywało pozaustrojowe natlenienie błonowe; wszyscy 4 otrzymywali również dożylne leki przeciwzakrzepowe. Jeden z tych pacjentów miał określony KOAGULOPATYCZNY ICH oparty na poziomie płynu na tomografii komputerowej, jeden duży lobar ICH z powiązanym małym podtwardówkowym i podpajęczynówkowym krwotokiem, jeden wieloogniskowy ICH obejmujący oddzielne regiony mózgu, a jeden krwotok podpajęczynówkowy korowy; te ostatnie trzy miały niepewną przyczynę, chociaż prawdopodobnie przyczyniło się do antykoagulacji. Spośród 4 pozostałych pacjentów z ICH, jeden miał Zdarzenie omdleń z możliwym urazowym krwotokiem podpajęczynówkowym korowym, jeden krwotok podpajęczynówkowy korowy w otoczeniu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i 2 krwotoki z płata o niepewnej przyczynie, z prawdopodobnie przyczyniającym się antykoagulacją.
| pacjenci z krwotokiem śródczaszkowym | |
|---|---|
| pierwotna lokalizacja krwotoku, n (%) | |
| lobar intraparenchymal | 5/8 (63%) |
| podpajęczynówkowe | 3/8 (38%) |
| koagulopatia | 2/8 (25%) |
| omdlenie z urazem głowy | 1/8 (13%) |
| nieokreślony | 5/8 (75%) |
| Antykoagulacja w czasie krwotoku | 7/8 (88%) |
| leczenie przeciwzakrzepowe + przeciwpłytkowe w czasie krwotoku | 4/8 (50%) |
| wartości laboratoryjne | |
| szczyt czasu częściowej tromboplastyny, s (mediana, IQR) | 71 (52-128) |
| szczyt czasu protrombinowego, s (mediana, IQR) | 1.5 (1.3–1.6) |
| liczba płytek krwi nadir, thou/µL (mediana, IQR) | 122 (102-208) |
| CRP, mg/dL, initial (mediana, IQR) | 14.0 (7.8–80.7) |
| CRP, mg / dL, szczyt (mediana IQR) | 25.4 (16.1–82.7) |
| ESR, mm/h, initial (mean) | 96±28 |
| ESR, mm/h, peak (mean) | 112±30 |
| Ferrytyna, ng/mL, initial (mediana IQR) | 1413 (1146-2138) |
| Ferrytyna, ng/mL, szczyt (mediana IQR) | 1971 (1413-3532) |
CRP wskazuje C-reaktywne białko; ESR, szybkość sedymentacji erytrocytów; ICH, krwotok wewnątrzczaszkowy; i IQR, zakres międzykwartylowy.
dyskusja
udar niedokrwienny stwierdzono u 2,4% naszych pacjentów z COVID-19, porównywalny z częstością stwierdzoną w Wuhan W Chinach, na początku pandemii.1 podobny wskaźnik stwierdzono w kolejnym raporcie z Włoch, w którym zidentyfikowano udar niedokrwienny u 9/388 (2,5%) hospitalizowanych pacjentów z COVID-19,5 oraz w raporcie z 3 Holenderskich szpitali, w którym stwierdzono udar niedokrwienny u 5/184 (2,5%) pacjentów wymagających intensywnej opieki.2 jednak wskaźniki te są znacznie wyższe niż w niedawnym dużym badaniu obserwacyjnym z Nowego Jorku z udziałem 3556 pacjentów z COVID-19, u których stwierdzono udar u zaledwie 0,9% kohorty.3 ta zmienność w badaniach prawdopodobnie odzwierciedla różnice w ciężkości choroby hospitalizowanych pacjentów, częstość występowania czynników ryzyka naczyniowego w populacji, zdolność do dokładnego diagnozowania wszystkich udarów w sytuacji usług medycznych jest przytłoczona, i różnice metodologiczne. Na przykład kohorta udaru niedokrwiennego z raportu z Nowego Jorku była w 70% Biała, podczas gdy nasza kohorta była w 80% Czarna; nasza kohorta miała również prawie dwukrotnie wyższy wskaźnik nadciśnienia i cukrzycy. Śmierć w szpitalu wystąpiła u 43% pacjentów w Nowym Jorku w porównaniu z 25% w Filadelfii, co sugeruje, że badanie w Nowym Jorku mogło nie uchwycić łagodniejszych udarów, prawdopodobnie związanych z ekstremalnym wzrostem przypadków COVID-19 W Nowym Jorku, które przytłoczyły szpitale w szczytowym okresie epidemii.3
stosunkowo długi czas od początkowych objawów COVID-19 do rozpoznania udaru niedokrwiennego (≈3 tygodnie) zidentyfikowany w naszym badaniu jest godny uwagi. To odkrycie jest zgodne z gromadzącymi się dowodami stanu nadkrzepliwości, który ewoluuje w pierwszych tygodniach choroby u wielu pacjentów. Godne uwagi jest również to, że zdecydowana większość pacjentów z udarem niedokrwiennym w naszej kohorcie była starsza z naczyniowymi czynnikami ryzyka, a tradycyjne mechanizmy udaru były powszechne. Potwierdziliśmy wcześniejszą obserwację przeciwciał antyfosfolipidowych u niektórych pacjentów z udarem niedokrwiennym z COVID – 19,6, chociaż w naszych przypadkach były to wyłącznie Przeciwciała antykardiolipinowe. W porównaniu z przeciwciałami β-2-glikoproteiny 1, Przeciwciała antykardiolipinowe zgłaszano w wielu innych chorobach zakaźnych o niepewnej patogenności pod względem zwiększającego się ryzyka zakrzepicy.7 stosunkowo wysoki wskaźnik ICH, który obserwowaliśmy, dotyczy rosnącego stosowania terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów z COVID-19.
chociaż dokładne mechanizmy łączące zdarzenia naczyniowo-mózgowe z COVID-19 pozostają niepewne, ostatnio doniesiono, że ciężki ostry zespół oddechowy koronawirus 2 bezpośrednio infekuje komórki śródbłonka, powodując rozproszone zapalenie śródbłonka.8 może to być mechanizm prowadzący do udaru niedokrwiennego lub ich. Dodatkowe mechanizmy zaproponowane w celu połączenia COVID-19 i udaru niedokrwiennego obejmują indukowaną infekcją nadkrzepliwość, kardiomiopatię wirusową i rozproszony stan hiperzapalny. Istotnym ograniczeniem zarówno obecnych, jak i poprzednich badań jest niewielka ogólna liczba zarejestrowanych pacjentów po udarze. Dalsza charakterystyka dużych kohort pacjentów z udarem mózgu z COVID-19 powinna umożliwić bardziej precyzyjne określenie względnego wpływu tych różnych mechanizmów na ryzyko udaru mózgu.
podsumowanie
zarówno udar niedokrwienny, jak i ich udar niedokrwienny występują u pacjentów z COVID-19, ale występują stosunkowo rzadko. Większość pacjentów z udarem niedokrwiennym miała konwencjonalne czynniki ryzyka naczyniowego, ponad jedna trzecia miała przebyty wcześniej udar, a tradycyjne mechanizmy udaru były powszechne. Pilnie potrzebne są dalsze obserwacje mające na celu wyjaśnienie mechanizmów nadkrzepliwości, określenie względnego ryzyka i korzyści związanych z antykoagulacją oraz zbadanie możliwości wystąpienia zakaźnej waskulopatii w COVID-19.
| COVID-19 |
coronavirus disease 2019 |
| ICH |
intracranial hemorrhage |
Sources of Funding
None.
Disclosures
None.
Footnotes
For Sources of Funding and Disclosures, see page e222.
- 1. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C,Zhou Y, Wang D, et al.. Neurologiczne objawy hospitalizowanych pacjentów z koronawirusem 2019 W Wuhan W Chinach.JAMA Neurol. 2020; 77:1–9. doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.1127 CrossrefGoogle Scholar
- 2. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, et al.. Potwierdzenie wysokiej skumulowanej częstości występowania powikłań zakrzepowych u pacjentów z krytycznie chorymi OIOM z COVID-19: zaktualizowana analiza.Thromb Res. 2020; 191:148–150. doi: 10.1016 / j.thromres.2020.04.041 CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Yaghi S, Ishida K, Torres J, Mac Grory B, Raz e, Humbert K, Henninger N, Trivedi T,Lillemoe K, Alam s, et al.. SARS-COV-2 i udar w nowojorskim systemie opieki zdrowotnej.Udar. 2020; 51:2002–2011. doi: 10.1161 / STROKEAHA.120.030335 LinkGoogle Scholar
- 4. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EEClassification of subtyp of acute ischemic stroke. Definicje stosowane w wieloośrodkowym badaniu klinicznym. TOAST. Badanie Org 10172 w leczeniu ostrego udaru mózgu.Udar. 1993; 24:35–41. doi: 10.1161/01.str.24.1.35 Linkgoogle Scholar
- 5. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, Kucher n, Studt JD, Sacco C, Alexia B, et al.; Humanitas COVID-19 Task Force. Żylne i tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe u pacjentów z COVID-19 przyjętych do szpitala akademickiego w Mediolanie we Włoszech.Thromb Res. 2020; 191: 9-14. doi: 10.1016 / j.thromres.2020.04.024 CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Zhang Y, Xiao M, Zhang s, Xia P,Cao w, Jiang w, Chen H, Ding X, Zhao H, Zhang h, et al.. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382:e38.doi: 10.1056/NEJMc2007575CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7. Garcia-Carrasco M, Galarza-Maldonado C, Mendoza-Pinto C, Escarcega RO, Cervera R. Infections and the antiphospholipid syndrome.Clin Rev Allergy Immunol. 2009; 36:104-108. doi: 10.1007/s12016-008-8103-0Google Scholar
- 8. Ackermann m, Verleden CE, Kuehnel M, Haverich a, Welte T, Laenger F, Vanstapel a, Werlein C, Stark H, Tzankov A, itp.N Engl J Med. 2020; 383:120–128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432CrossrefMedlineGoogle Scholar
