tekst

Gen CHD1 koduje białko przebudowujące chromatynę zależną od ATP, które reguluje otwarcie chromatyny i odgrywa rolę w transkrypcji (streszczenie przez Pilarowski et al., 2018).

mysi Gen 'helikaza chromodomeny DNA-binding protein-1′ (Chd1) został wyizolowany przez Delmasa i wsp. (1993) in a search for proteins that bind a DNA promoter element. Obecność domen chromo (chromatin organization modifier) i domeny helikazy/ATPazy związanej z SNF2 doprowadziła do spekulacji, że gen ten reguluje strukturę chromatyny lub transkrypcję genu. Woodage i in. (602119) sklonowano i scharakteryzowano 3 nowe geny ludzkie związane z mysim genem Chd1, chd2 (602120) Ludzki CHD1 koduje przewidywane białko 1709-aminokwasowe, które ma 95,5% identyczności z polipeptydem myszy chd1 z 1711-aminokwasowym. Badanie sekwencyjnych baz danych ujawniło kilka innych powiązanych genów, z których większość nie była podobna do myszy Chd1, dając w sumie 12 wysoce konserwowanych genów CHD pochodzących od organizmów tak różnorodnych jak drożdże i ssaki. Głównym regionem zmienności sekwencji jest C-końcowa część białek, region z aktywnością wiążącą DNA u myszy Chd1. Celowana delecja jedynego genu CHD Saccharomyces cerevisiae wykazała, że szczepy delecji były mniej wrażliwe niż szczepy typu dzikiego na cytotoksyczne działanie 6-azauracylu. To odkrycie zasugerowało Woodage et al. (1997) że zwiększone zatrzymanie transkrypcji w miejscach pauzy polimerazy RNA II z powodu zubożenia puli nukleotydów indukowanego przez 6-azauracyl zostało zmniejszone w szczepie delecji i że drożdże chd1 hamowały transkrypcję. Ta obserwacja, wraz ze znanymi rolami innych białek z domenami helikazy/ATPazy związanymi z chromo lub SNF2, sugerowała, że zmiana ekspresji genów przez geny CHD może nastąpić poprzez modyfikację struktury chromatyny, co mogłoby zmienić dostęp aparatu transkrypcyjnego do chromosomalnego szablonu DNA.

drożdże Saga (acetylotransferaza SPT-Ada-gcn5) i SLIK (podobne do sagi) to 2 wysoce homologiczne i zachowane kompleksy WIELOSUBUNIT HAT, które preferencyjnie acetylują histony H3 (patrz 602810) i H2B (patrz 609904)oraz deubikwitynian histonu H2B. (2005) zidentyfikował chromatyny przebudowy białka Chd1 jako składnik SAGA i SLIK. Ich wyniki wykazały, że 1 z 2 chromodomen chd1 specyficznie oddziałuje z metylowanym znakiem lys4 na histonie H3, który jest związany z aktywnością transkrypcyjną. Ponadto, kompleks SLIK wykazywał zwiększoną acetylację metylowanego substratu, a aktywność ta była zależna od funkcjonalnej chromodomeny wiążącej metyl, zarówno in vitro, jak i In vivo.

(2005) opisał strukturę układu tandemowego ludzkich chromodomen CHD1 i jego interakcje z ogonami histonowymi. W przeciwieństwie do białek HP1 (zob. 604478) i Polycomb (zob. 602770), które wykorzystują pojedyncze chromodomeny do wiązania się z ich odpowiednimi metylowanymi ogonami histonu H3, 2 chromodomeny chd1 współpracują ze sobą w interakcjach z 1 metylowanym ogonem H3. Flanagan et al. (2005) wykazał, że ludzkie chd1 podwójne chromodomainy celują w lizyno-4-metylowany Histon H3 ogon (H3K4me), znak rozpoznawczy aktywnej chromatyny. Rozpoznawanie metyloamonu obejmuje 2 pozostałości aromatyczne, a nie 3-resztową klatkę aromatyczną stosowaną przez chromodomainy białek HP1 i Polycomb. Ponadto unikalne wstawki w chromodomenie 1 chd1 blokują oczekiwane miejsce wiązania ogona H3 widziane w HP1 i Polycomb, zamiast tego kierując Wiązanie H3 do rowka na złączu międzychromodomeną.

Gaspar-Maia i in. (2009) demonstrated that chromatin remodeling factor chd1 is required to keep the open chromatin of pluripotent mysie embrionalne komórki macierzyste. Chd1 jest białkiem euchromatyny, które wiąże się z promotorami aktywnych genów, a obniżenie regulacji Chd1 prowadzi do akumulacji heterochromatyny. Embrionalne komórki macierzyste z niedoborem Chd1 nie są już pluripotencjalne, ponieważ nie są w stanie wywołać prymitywnej endodermy i mają dużą skłonność do różnicowania nerwowego. Ponadto, chd1 jest wymagane do skutecznego przeprogramowania fibroblastów do pluripotencjalnego stanu komórek macierzystych. Gaspar-Maia et al. (2009) stwierdził, że Chd1 jest niezbędna do otwartej chromatyny i pluripotencji embrionalnych komórek macierzystych oraz do przeprogramowania komórek somatycznych do stanu pluripotencjalnego.

(2017) starał się zidentyfikować „syntetyczne-niezbędne” geny w raku: te, które są czasami usuwane w niektórych nowotworach, ale są prawie zawsze zachowane w kontekście specyficznego niedoboru supresora nowotworowego. Postulowali, że takie syntetyczne-niezbędne geny będą celami terapeutycznymi w nowotworach, w których występują specyficzne niedobory supresorów nowotworowych. Oprócz znanych interakcji syntetyczno-śmiertelnych, podejście to odkryło czynnik wiążący chromatynę helikaza DNA chd1 jako przypuszczalny Gen syntetyczno-niezbędny w nowotworach z niedoborem PTEN (601728). W rakach gruczołu krokowego i piersi z niedoborem PTEN, wyczerpanie CHD1 głęboko i specyficznie hamowane proliferację komórek, przeżywalność komórek i potencjał nowotworowy. Mechanicznie, funkcjonalny PTEN stymuluje fosforylację domen degronowych chd1 za pośrednictwem gsk3-beta (605004), która promuje degradację CHD1 za pośrednictwem szlaku ubikwitynacji-proteasomu za pośrednictwem beta-TrCP (BTRC; 603482). Odwrotnie, niedobór PTEN powoduje stabilizację CHD1, która z kolei angażuje trimetylo-lizynę-4 histonu H3 (H3K4me3; 602810) modyfikacja w celu aktywacji transkrypcji protumorygenowej sieci genów TNF (191160)-NF-kappa-B (patrz 164011). Zhao et al. (2017) stwierdzili, że ich badanie zidentyfikowało nową ścieżkę PTEN w raku i zapewniło ramy do odkrycia „śledzenia” celów w nowotworach, które zawierają specyficzne braki supresorowe guza.

(1997) zmapował ludzki gen CHD1 do 5q15-q21 przez badanie PCR biblioteki CEPH YAC.

u 5 niepowiązanych dziewcząt z zespołem Pilarowskiego-Bjornssona (PILBOS; 617682), Pilarowski i in. (2018) zidentyfikował heterozygotyczne mutacje missense w genie CHD1(patrz np. Zidentyfikowali heterozygotyczną mutację w CHD1 u innej dziewczyny z zaburzeniami neurorozwojowymi, ale nosiła również białkowe, prawdopodobnie patogenne mutacje w genie WDR62 (613583) i dlatego nie była dalej badana. Wszyscy pacjenci zostali zidentyfikowani poprzez badania sekwencjonowania całego eksomu i współpracę z innymi naukowcami za pośrednictwem bazy danych GeneMatcher. U 5 pozostałych pacjentów wszystkie występowały mutacje wpływające na utratę argininy, a kilka mutacji zlokalizowano w regionach o znaczeniu strukturalnym. Komórki pochodzące od jednego z pacjentów wykazały globalny wzrost zamkniętej modyfikacji chromatyny (H3K27me3) w porównaniu z komórkami kontrolnymi, co sugeruje, że mutacja miała działanie funkcjonalne. U innych pacjentów nie przeprowadzono badań czynnościowych in vitro ani badań komórek pacjenta. Autorzy zidentyfikowali 3 wcześniej opisanych pacjentów w dużych badaniach osób z autyzmem, którzy mieli de novo missense (L1016V i R1203Q) i nonsense (Leu1517fsTer) mutacje w genie CHD1; jednak informacje fenotypowe zawarte w tych raportach były ograniczone. Zgłoszono również dodatkowego pacjenta z delecją obejmującą Gen RGMB (612687) i większość genu CHD1, ale u tego dziecka nie stwierdzono zaburzeń neurorozwojowych. Pilarowski i in. (2018) stwierdził, że mutacje missense w genie CHD1 mogą powodować wady neurorozwojowe poprzez efekt dominująco-negatywny, a nie poprzez haploinsufficiency.