tekst

Gen CAV1 koduje caveolin-1, integralne białko błonowe obfite w śródbłonku i innych komórkach płuc. Jest to główny składnik kolbopodobnych inwaginacji błony plazmatycznej znanej jako caveolae (streszczenie Austin et al., 2012).

Glenney (1992) sklonował i zsekwencjonował ludzki cDNA kodujący caveolin z płuc. Zaobserwował uderzające podobieństwo sekwencji do białka transportującego pęcherzyki VIP21 (patrz Kurzchalia et al., 1992). Scherer et al. (1996) reviewed the literature on caveolin. Strukturalnie caveolin można podzielić na 3 różne regiony: hydrofilową cytozolową domenę N-końcową, region obejmujący błonę i hydrofilową domenę C-końcową. Domena C-końcowa ulega palmitoilacji (s-acylacji) na 3 reszt cysteiny, co sugeruje, że zarówno obszar obejmujący błonę, jak i domena C-końcowa caveoliny są związane z błoną. Stwierdzili, że caveolin może funkcjonować jako białko rusztowania do organizowania i koncentracji niektórych cząsteczek oddziałujących z caveolinem w błonach caveolae.

Gen CAV1 jest tłumaczony jako pełnowymiarowe białko zawierające 178 aminokwasów w swojej izoformie Alfa. Wykorzystując badania immunohistochemiczne, Austin et al. (2012) stwierdził, że CAV1 ulega ekspresji głównie na powierzchni komórek śródbłonka tętnic płucnych, z pewnym zabarwieniem w cytoplazmie komórek śródbłonka.

Caveolae („małe jaskinie”) to specjalizacja błon plazmatycznych obecna w większości typów komórek. Scherer et al. (1996) zauważył, że są one najbardziej widoczne w adipocytach, gdzie stanowią do 20% całkowitej powierzchni błony plazmatycznej. Cząsteczki sygnałowe zorientowane cytoplazmatycznie są skoncentrowane w tych strukturach, w tym białka wiążące nukleotydy heterotrimeryczne guaniny (białka G; patrz 600239), kinazy podobne do Src (patrz 124095), kinazy białkowe C-Alfa (176960) i gtpazy związane z Ras (patrz 139150). Caveolar lokalizacja sygnałowych molekuły może zapewniać kompartmental podstawa dla integrować niektóre transmembrane sygnalizacyjne zdarzenia.

(1998) reviewed the molecular genetics of the caveolin gene family. Porównali genomową organizację genów CAV1, CAV2 (601048) i CAV3 (601253) Gen CAV1 zawiera 3 eksony, podczas gdy ludzki gen CAV2 zawiera 2 eksony. Granica ostatniego eksonu CAV1 i CAV2 jest analogiczna, co sugeruje, że powstały one w wyniku duplikacji genów. Specyficzny dla mięśni CAV3 jest zachowywany, zarówno na poziomie sekwencji, jak i na poziomie kontekstu chromosomowego, między myszą a człowiekiem. Caveoliny o sekwencji podobieństwa do ludzkich CAV1 i CAV2 istnieją u C. elegans.

(2018) wykazał, że otyłość u myszy stymuluje hepatocyty do syntezy i wydzielania dipeptydylopeptydazy-4 (DPP4; 102720), która działa z czynnikiem plazmowym Xa (patrz 613872) w celu rozpalenia makrofagów tkanki tłuszczowej. Wyciszanie ekspresji DPP4 w hepatocytach tłumione zapalenie trzewnej tkanki tłuszczowej i insulinooporność; jednak podobnego działania nie obserwowano po podaniu doustnym inhibitora DPP4 sitagliptyny. Stan zapalny i insulinooporność tłumiono również przez wyciszanie ekspresji caveolin-1 lub PAR2 (600933) w makrofagach tkanki tłuszczowej; białka te pośredniczą w działaniu odpowiednio DPP4 i czynnika Xa. Ghorpade et al. (2018) stwierdził, że hepatocyte DPP4 Promuje trzewne zapalenie tkanki tłuszczowej i insulinooporność w otyłości, i że ukierunkowanie na ten szlak może mieć korzyści metaboliczne, które są różne od obserwowanych w przypadku doustnych inhibitorów DPP4.

(1995) wykazał, że mysi Cav koduje 1 mRNA, ale 2 izoformy caveoliny, które różnią się o około 3 kD. Nazwali 2 izoformy alfa-i beta-caveolin. Alfa-caveolina zawiera pozostałości 1-178; metionina-32 działa jako wewnętrzne miejsce inicjacji translacji, tworząc krótszą beta-caveolinę. Autorzy stwierdzili, że obie izoformy caveolin są ukierunkowane na caveolae, tworzą homooligomery i wchodzą w interakcje z białkami G. Jednak alfa-i beta-caveolin zakładają wyraźną, ale nakładającą się dystrybucję subkomórkową w nienaruszonych komórkach i tylko beta-caveolin jest fosforylowany na resztach serynowych in vivo. Wyniki te sugerowały autorom, że koekspresja alfa – i beta-caveoliny w pojedynczej komórce może być wykorzystana do wytworzenia co najmniej 2 odrębnych subpopulacji caveolae, które mogą być różnie regulowane przez specyficzną kinazę serynową związaną z caveoliną.

(1996) odkrył, że pozostałości 82-101 mysich caveolin-1 funkcjonalnie tłumiły podstawową aktywność gtpazy oczyszczonych heterotrimerycznych białek G, podczas gdy odpowiedni region caveolin-2 (który jest 30% identyczny) miał działanie stymulujące.

(1998) wykazał, że caveolin-1 działa jako adapter membranowy łączący podjednostkę Alfa integryny (patrz 603963) z kinazą tyrozynową FYN (137025). Po podwiązaniu integryny, FYN jest aktywowany i wiąże się, poprzez domenę SH3, z SHC (600560). SHC jest następnie fosforylowany w tyrozynie-317 i rekrutuje GRB2 (108355). Ta sekwencja zdarzeń jest konieczna do połączenia integryn ze szlakiem Ras-ERK i promowania progresji cyklu komórkowego.

oprócz roli mutacji w CAV3 w dystrofii mięśniowej obręczy kończyn, Engelman et al. (1998) zrecenzował kulturę komórkową i wyniki biochemiczne sugerujące, że dziedziczne różnice w interakcji między caveolinami i ich partnerami mogą również prowadzić do innych warunków. Zbadali dowody na to, że CAV1 jest genem supresorowym guza i ujemnym regulatorem kaskady kinazy map Ras-p42/44. Utrata analizy heterozygotyczności implikuje 7q31.1 w patogenezie wielu rodzajów raka, w tym raka piersi, jajnika, prostaty i jelita grubego, a także mięsaków macicy i mięśniaków lejkowatych. Yang et al. (1998) stwierdzono podwyższony poziom caveolin-1 związany z przerzutami do węzłów chłonnych w raku prostaty (176807) podnosząc możliwość, że CAV1 może również działać jako onkogen. Ponieważ najbardziej znanym genem CAV1 jest protoonkogen MET (164860), odkrycie to może po prostu odzwierciedlać koamplifikację CAV1 wraz z MET. MET został po raz pierwszy zidentyfikowany i sklonowany jako gen związany z przerzutami (Giordano et al., 1989).

(2001) wykazał, że ekspresja caveolin-1 jest znacznie zwiększona w pierwotnym i przerzutowym raku gruczołu krokowego u człowieka po terapii ablacji androgenowej. Wykazali również, że caveolin-1 jest wydzielany przez niewrażliwe na androgeny komórki raka prostaty i że wydzielanie to jest regulowane przez hormony steroidowe. Ich ogólne wyniki wykazały caveolin – 1 jako czynnik autokrynny/parakrynny, który jest związany z niewrażliwym na androgeny rakiem prostaty. Zasugerowali, że caveolin-1 może być celem terapeutycznym w przypadku raka prostaty.

(1998) reviewed the role of caveolae and caveolins in insulin signaling and therefore their possible role in diabetes. Przeanalizowali również rolę caveolae i caveolins w przetwarzaniu peptydu amyloidowego a-beta (APP; 104760) w mózgu, a zatem ich możliwą rolę w chorobie Alzheimera.

(1998) zauważył, że caveoliny dzielą się z innymi czynnikami rusztowania zdolnością do wiązania wielu składników szlaku sygnałowego. Istnienie takich czynników wyraźnie umożliwia komórce ściślejszą kontrolę aktywacji i tłumienia sygnalizacji, niż byłoby to możliwe, gdyby wszyscy gracze rozproszyli się swobodnie w całej cytoplazmie. Rusztowania pozwalają również na integrację ścieżek transdukcji sygnału w odrębne moduły, dzięki czemu zmniejszają prawdopodobieństwo bezkrytycznej rozmowy krzyżowej między różnymi ścieżkami. Nowa klasa mutacji choroby może wyjść na światło dzienne, w którym główną przyczyną zaburzenia jest brak białka regulatorowego do prawidłowego współdziałania z czynnikami rusztowania.

z badań hodowanych komórek śródbłonka aorty bydła, Feron i in. (1999) derived data that established a new mechanism for the cholesterol-induced impairment of nitric oxide production through the modulation of caveolin abundance in endothelial cells. Zasugerowali oni, że mechanizm ten może uczestniczyć w patogenezie dysfunkcji śródbłonka i proaterogennym działaniu hipercholesterolemii.

PrPc, komórkowa, niepatogenna izoforma białka prionowego (PrP; 176640), jest wszechobecną glikoproteiną silnie wyrażoną w neuronach. Mouillet-Richard et al. (2000) used the mysi 1c11 neuronal differentiation model to search for prpc-dependent signal transduction through antibody-mediated usinglinking. Zaobserwowali sprzężenie prpc zależne od caveolin-1 z kinazą tyrozynową FYN. Mouillet-Richard et al. (2000) zasugerował, że klathrin (zob. 118960) może również przyczynić się do tego sprzężenia.

Ohnuma et al. (2004) wykazał, że CD26 (102720) wiąże się z domeną rusztowania CAV1 na komórkach prezentujących antygen. Wiązanie odbywa się za pomocą pozostałości 201 do 226 CD26, wraz z miejscem katalitycznym seryny w pozycji 630. Na monocytach wykazujących ekspresję antygenów toksoidu tężcowego (TT) interakcja CD26-CAV1 doprowadziła do fosforylacji CAV1, aktywacji nfkb (patrz 164011) i zwiększenia regulacji CD86 (601020). Redukcja ekspresji CAV1 hamowała regulację cd26 zależną od CD86 i uchylała mediowane przez CD26 wzmocnienie proliferacji limfocytów T indukowanej TT. Ohnuma et al. (2004) stwierdził, że interakcja CD26-CAV1 odgrywa rolę w zwiększaniu regulacji CD86 na monocytach obciążonych antygenem i późniejszym zaangażowaniu CD86 z CD28 na komórkach T, prowadząc do aktywacji komórek T specyficznych dla antygenu.

(2004) zidentyfikował zachowany motyw wiążący CAV1 w glikoproteinie przezbłonowej gp41 ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Analiza immunoprecypitacji wykazała, że gp41 i syntetyczne peptydy zawierające motyw wiążący CAV1 wiążą CAV1. Królicze przeciwciała przeciwko syntetycznym peptydom hamowały infekcję limfocytów T przez pierwotne Izolaty HIV. Hovanessian et al. (2004) zauważył, że przeciwciała przeciwko peptydom są rzadkie u osób zakażonych HIV i zaproponował, że peptydy mogą być użyteczne jako uniwersalna szczepionka z epitopem komórek B lub jako środki immunoterapeutyczne.

Pelkmans i Zerial (2005) zbadali rolę kinaz w dynamice caveolae. Odkryli oni, że caveolae działają w oparciu o zasady odmienne od klasycznych membran. Po pierwsze, każda powłoka caveolar zawiera określoną liczbę (1′ kwant’) cząsteczek caveolin-1. Po drugie, caveolae są albo przechowywane jak w stacjonarnych strukturach multicaveolar na błonie plazmatycznej, lub poddawane ciągłym cyklom rozszczepienia i fuzji z błoną plazmatyczną w małej objętości pod powierzchnią, bez demontażu płaszcza caveolar. Po trzecie, mechanizm przełączający przesuwa caveolae z tego zlokalizowanego cyklu na transport cytoplazmatyczny dalekiego zasięgu. Pelkmans i Zerial (2005) zidentyfikowali 6 kinaz, które regulują różne etapy cyklu jaskiniowego. Ich obserwacje ujawniły nowe zasady w handlu caveolae i sugerowały, że właściwości dynamiczne caveolae i ich kompetencje transportowe są regulowane przez różne kinazy działające na kilku poziomach.

(2006) przedstawił dowody na to, że lrp6 (603507) jest internalizowany z caveoliną w liniach komórkowych człowieka i że składniki tego szlaku endocytarnego są wymagane do indukowanej przez WNT3A (606359) internalizacji LRP6 i do gromadzenia beta-kateniny (CTNNB1; 116806). Dane sugerują, że WNT3A wywołuje interakcję lrp6 z caveoliną i promuje rekrutację AXIN (AXIN1; 603816) do lrp6 fosforylowanego przez GSK3B (605004), a tym samym caveolina hamuje wiązanie beta-kateniny z AKSYNĄ. Yamamoto et al. (2006) stwierdził, że caveolin odgrywa kluczową rolę w indukowaniu internalizacji LRP6 i aktywacji szlaku WNT/beta-catenin.

za pomocą mikromacierzy, immunohistochemicznych, RT-PCR i analiz immunoblotowych, Wang et al. (2006) stwierdził, że ekspresja CAV1 była znacznie zmniejszona w tkance płucnej i w komórkach nabłonkowych KRT19 (148020)-dodatnich, ale nie w komórkach śródbłonka CD31 (PECAM1; 173445)-dodatnich, u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc (IPF; 178500) w porównaniu z grupą kontrolną. Przeniesienie Cav1 do myszy tłumiło IPF indukowane bleomycyną. Leczenie ludzkich fibroblastów płucnych TGFB (190180) zmniejszało ekspresję mRNA CAV1 i białka. CAV1 tłumił produkcję macierzy pozakomórkowej indukowanej TGFB (ECM) poprzez szlak JNK (MAPK8; 601158) i modulował sygnalizację SMAD (np. SMAD3; 603109) przez fibroblasty. Wang et al. (2006) stwierdził, że CAV1 hamuje produkcję cząsteczek ECM przez fibroblasty i zasugerował, że może być celem terapeutycznym dla pacjentów z IPF.

(613187) i miR107 (613189) u otyłych myszy następuje wzrost ekspresji mikroRNA (613189) Wyciszenie miR103 i miR107 prowadziło do poprawy homeostazy glukozy i wrażliwości na insulinę. Natomiast zwiększenie czynności miR103 / 107 w wątrobie lub tłuszczu było wystarczające do wywołania zaburzonej homeostazy glukozy. Trajkovski et al. (2011) zidentyfikował caveolin-1, krytyczny regulator receptora insuliny (INSR; 147670), jako bezpośredni Gen docelowy miR103/107. Wykazano, że caveolin-1 jest regulowany w górę po inaktywacji miR103/107 w adipocytach i że jest to jednoczesne ze stabilizacją receptora insuliny, zwiększonym sygnalizacją insuliny, zmniejszonym rozmiarem adipocytów i zwiększonym wychwytem glukozy stymulowanej insuliną. Trajkovski et al. (2011) stwierdzili, że ich wyniki wykazały centralne znaczenie miR103/107 dla wrażliwości na insulinę i zidentyfikowali nowy cel w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości.

białka zawierające domenę F-barową, takie jak PACSIN2 (604960), regulują dynamikę i zginanie błony. Senju et al. (2011) odkryli, że nadekspresja domeny F-BAR PACSIN2 w komórkach HeLa zmieniła lokalizację CAV1 i spowodowała inwazję błon plazmatycznych przypominających siatkę. Izolowana F-barowa domena PACSIN2 wiązała N końcówkę CAV1 silniej niż pełnowymiarowa PACSIN2. Senju et al. (2011) ustalił, że wewnątrzcząsteczkowa interakcja między domenami SH3 i F-BAR PACSIN2 była autoinhibicyjna i że CAV1 przerwał tę interakcję. Oprócz wiązania CAV1, domena F-BAR PACSIN2 jednocześnie wiązała błonę plazmatyczną i indukowała kanalizację membranową. Knockdown PACSIN2 w komórkach HeLa poprzez małe interferujące RNA zmniejszył liczbę inwazji CAV1-dodatnich, zwiększył średnicę szyjek caveolae, zwiększył głębokość caveolae i zakłócił rekrutację dynaminy-2 (DNM2; 602378) do rozszczepienia caveolae.

stosując różne metody, Lanciotti et al. (2012) stwierdzono, że MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), syntrofina (patrz 601017), caveolin-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) i AQP4 (600308) połączone w kompleks wieloproteinowy związany z Na,K-Atpazą. W liniach komórkowych astrocytów szczura i człowieka, ten kompleks Na, K-ATPazy pośredniczy w indukowanym obrzękiem wzroście cytozolicznego wapnia i odzyskiwaniu objętości w odpowiedzi na stres hiposmotyczny. MLC1 związany bezpośrednio z podjednostką na, K-ATPazy beta-1 (ATP1B1; 182330) i ekspresją MLC1 w błonie osocza był wymagany do montażu kompleksu na, K-ATPazy. TRPV4 był wymagany do napływu wapnia, a AQP4 został zrekrutowany do kompleksu po stresie hiposmotycznym.

geny kodujące mysie caveolin-1 i -2 są kolokalizowane w obrębie regionu A2 mysiego chromosomu 6 (Engelman et al., 1998). Przez FISH, Engelman et al. (1998) mapował CAV1 i CAV2 na chromosomy 7q31.1-q31. 2. (CA) n analiza markerów wielokrotnych mikrosatelitarnych klonów genomowych CAV wykazała, że zawierają one marker D7S522, znajdujący się w pozycji 7q31.1. Tak więc, Engelman et al. (1998, 1998) wykazały, że 2 ludzkie geny mapują w regionie konserwowanej syntenii z mysim 6-A2. Ludzki gen CAV3 mapuje do 3p25, odpowiadającego myszemu regionowi 6-E1.

wrodzona uogólniona lipodystrofia typu 3

U 20-letniej kobiety, urodzonej z spokrewnionych Brazylijskich rodziców, z wrodzoną uogólnioną lipodystrofią typu 3 (cgl3; 612526) bez mutacji w genach kodujących albo seipin (606158), albo AGPAT2 (606158). 603100), Kim et al. (2008) zidentyfikował homozygotyczną mutację przedwczesnego zakończenia w CAV1 (601047.0001). Mutacja miała wpływ zarówno na izoformy alfa i beta CAV1, jak i ablację ekspresji CAV1 w fibroblastach skórnych. Kim i in. (2008) wybrał CAV1 jako gen kandydujący ze względu na jego udział w sygnalizacji insuliny i homeostazie lipidów. CAV1 jest kluczowym składnikiem strukturalnym caveolae błony plazmatycznej, a myszy z niedoborem Cav1 wykazują postępującą utratę tkanki tłuszczowej i insulinooporność. Mutacji CAV1 nie stwierdzono u 3 dodatkowych pacjentów z zaburzeniem, którzy nie mieli mutacji seipin ani AGPAT2.

rodzinna częściowa lipodystrofia typu 7

u ojca i córki z rodzinną częściową lipodystrofią typu 7 (FPLD7; 606721), Cao i in. (2008) zidentyfikował heterozygotyczną mutację obciętą w genie CAV1 (601047.0004). Nie stwierdzono mutacji sekwencji kodującej w 4 innych genach związanych z lipodystrofią. Gen CAV1 został wybrany do badań, ponieważ modele myszy z niedoborem Cav1 wykazują podobne cechy (Razani et al., 2002). Cięższy fenotyp neurologiczny u córki sugerował, że inne czynniki, genetyczne lub nongenetyczne, mogą modulować nasilenie fenotypu. Niepowiązany pacjent z częściową lipodystrofią bez zmian ocznych lub neurologicznych miał heterozygotyczną mutację-88delc w 5-pierwszorzędowym nieprzetłumaczonym regionie genu CAV1, z potencjalnym wpływem na ramkę odczytu. 2 probandy zostały ustalone z kohorty 60 pacjentów z częściową lipodystrofią, którzy byli badani pod kątem mutacji CAV1.

U 2 niepowiązanych pacjentów z FPLD7, Garg i in. (2015) zidentyfikował de novo heterozygotyczne mutacje ścięte w genie CAV1 (Q142X; 601047,0005 i F160X; 601047,0006). Fibroblasty pacjentów wykazały znamiennie zmniejszoną ekspresję CAV1 w porównaniu do grupy kontrolnej, ale nie było różnic w liczbie lub morfologii caveolae w porównaniu do grupy kontrolnej.

pierwotne nadciśnienie płucne 3

u chorych członków rodziny 3-pokoleniowej z autosomalnym dominującym pierwotnym nadciśnieniem płucnym-3 (PPH3; 615343), Austin i wsp. (2012) zidentyfikował heterozygotyczną mutację obciętą w genie CAV1 (601047.0002). Mutacja, która została zidentyfikowana przez sekwencjonowanie całego egzomu i potwierdzona przez sekwencjonowanie Sangera, segregowała się z zaburzeniem w rodzinie i nie została znaleziona w kilku dużych bazach danych kontroli egzomu lub 1000 kontroli etnicznie dopasowanych. Kilku nienaruszonych członków rodziny również nosiło mutację, co wskazuje na niepełną penetrację. Wiek w momencie rozpoznania wahał się od 4 do 67 lat, a późniejsze pokolenia wykazały wcześniejszy początek choroby. Stężenie białka CAV1 było zmniejszone u pacjentów z fibroblastami w porównaniu z grupą kontrolną. Sekwencjonowanie tego genu u 260 dodatkowych pacjentów z zaburzeniem zidentyfikowało mutację de novo (601047.0003) U 1 pacjenta z początkiem w okresie niemowlęcym, co sugeruje, że jest to rzadka przyczyna PPH. Tkanka płucna pacjenta wykazywała zmniejszoną ekspresję CAV1. Austin et al. (2012) zasugerował, że obie mutacje mogą zakłócać zakotwiczenie caveolae do błony plazmatycznej. Myszy knockout Cav1 rozwijają nadciśnienie płucne (Drab et al., 2001; Zhao et al., 2002; Zhao et al., 2009), wspierając patogeniczność wariantów zidentyfikowanych przez Austina et al. (2012). Wyniki badań podkreśliły znaczenie caveolae w homeostazie naczyń płucnych.

skojarzenia oczekujące na potwierdzenie

u 3-letniej kobiety z noworodkowym wyglądem progeroidowym, lipodystrofią, nadciśnieniem płucnym, cutis marmorata, trudnościami w karmieniu i niepowodzeniem w rozwoju, Schrauwen et al. (2015) zidentyfikowano heterozygotyczne mutacje w genach CAV1, AGPAT2 i LPIN1 (605518), z których wszystkie odgrywają ważną rolę w biosyntezie triacyloglicerolu w tkance tłuszczowej.

poprzez ukierunkowane zaburzenie caveolin-1, Drab i in. (2001) generowane myszy, które nie miały caveolae. Brak tego organelle upośledzał sygnalizację tlenku azotu i wapnia w układzie sercowo-naczyniowym, powodując aberracje w zależnym od śródbłonka rozluźnieniu, kurczliwości i utrzymaniu tonu miogenicznego. Ponadto płuca myszy nokautujących wykazywały pogrubienie przegrody pęcherzykowej spowodowane niekontrolowaną proliferacją i zwłóknieniem komórek śródbłonka, co skutkowało poważnymi ograniczeniami fizycznymi u myszy zaburzonych przez caveolin-1. Tak więc, Drab et al. (2001) stwierdził, że caveolin-1 i caveolae odgrywają zasadniczą rolę w organizowaniu wielu szlaków sygnałowych w komórce.

metodą rekombinacji homologicznej, Razani i in. (2001) stworzył myszy Cav1-null, które były żywotne i płodne. W tkankach i hodowanych fibroblastach embrionalnych z myszy Cav1-null zaobserwowano brak tworzenia się caveolae, degradacji i redystrybucji Cav2, wady endocytozy albuminy (ligand caveolar) i fenotyp hiperproliferacyjny. W komórkach śródbłonka płuc autorzy zaobserwowali pogrubienie przegrody pęcherzykowej i hipercelularność oraz wzrost liczby receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (191306)-dodatnich komórek śródbłonka. Myszy Cav1-null wykazywały nietolerancję wysiłkową w porównaniu z małpami typu dzikiego W teście pływania. Mierząc fizjologiczną odpowiedź pierścieni aorty na różne bodźce, Razani et al. (2001) ustalił, że myszy z niedoborem Cav1 wykazywały nieprawidłowy skurcz naczyń i odpowiedzi wazorelaksacyjne. Zauważyli, że eNOS (NOS3; 163729) aktywność była regulowana u zwierząt z rodziny Cav1-null, a aktywność ta mogła zostać stłumiona przez specyficzny inhibitor NOS. Razani et al. (2001) stwierdził, że ekspresja Cav1 jest wymagana do stabilizacji produktu białkowego Cav2, do pośredniczenia w endocytozie caveolarnej określonych ligandów, do negatywnego regulowania proliferacji niektórych typów komórek i do zapewnienia tonicznego hamowania aktywności eNOS w komórkach śródbłonka.

(2002) odkrył, że starsze myszy Cav1-null miały niższą masę ciała i były odporne na otyłość wywołaną dietą w porównaniu do typu dzikiego. Adipocyty myszy Cav1-null nie posiadały błon caveolae. Na początku brak Cav1 selektywnie wpływał tylko na podkładkę tłuszczową kobiecego gruczołu sutkowego i skutkował prawie całkowitą ablacją warstwy tłuszczu hipodermalnego. Wraz z wiekiem nastąpiła ogólnoustrojowa dekompensacja w gromadzeniu się lipidów, co skutkowało zmniejszeniem klocków tłuszczowych, zmniejszeniem średnicy komórek adipocytów i słabo zróżnicowanym/hiperkomórkowym białym miąższem tłuszczowym. Badania laboratoryjne wykazały, że myszy Cav1-null miały poważnie podwyższony poziom trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych, chociaż poziom insuliny, glukozy i cholesterolu był prawidłowy. Fenotyp chudego ciała i defekty metaboliczne obserwowane u tych myszy sugerowały rolę CAV1 w układowej homeostazie lipidów in vivo.

aby zbadać znaczenie caveolins in vivo u ssaków, Zhao et al. (2002) wygenerował myszy z niedoborem genu Cav1 i wykazał, że w przypadku jego braku nie zaobserwowano żadnych struktur caveolae w kilku typach komórek bez mięśni. Chociaż myszy homozygotyczne były żywotne, badanie histologiczne i echokardiografia zidentyfikowały spektrum cech kardiomiopatii rozstrzeniowej w komorze lewej komory serca z niedoborem Cav1, w tym powiększoną średnicę Komory komorowej, cienką ścianę tylną i zmniejszoną kurczliwość. Zwierzęta te miały również wyraźny przerost prawej komory, co sugeruje przewlekły wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej. Bezpośredni pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej i analiza histologiczna wykazały, że myszy homozygotyczne wykazywały nadciśnienie płucne, które mogło przyczyniać się do przerostu prawej komory. Ponadto utrata Cav1 doprowadziła do dramatycznego wzrostu ogólnoustrojowego poziomu tlenku azotu. Zhao et al. (2002) dostarczył dowodów in vivo, że caveolin-1 jest niezbędny do kontroli ogólnoustrojowego poziomu tlenku azotu i prawidłowej funkcji krążeniowo-oddechowej.

(2009) wykazał, że przebudowa naczyń płucnych i nadciśnienie płucne u myszy Cav1 -/- wynikały z podwyższonej aktywności Nos3. Leczenie myszy Cav1 -/- za pomocą zmiatacza ponadtlenkowego lub inhibitora NOS odwróciło fenotyp. U myszy Cav1 -/- Aktywacja Nos3 powodowała upośledzoną aktywność Pkg (PRKG1; 176894) poprzez nitrację tyrozyny, a nadekspresja Pkg przeciwdziałała nadciśnieniu płucnemu u myszy Cav1 -/ -. Badanie tkanki płucnej u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazało podwyższoną aktywność NOS3, zmniejszoną ekspresję CAV1 i zwiększone azotowanie tyrozyny PKG z jednoczesnym wyrównawczym zwiększeniem ekspresji PKG, podsumowując obserwacje u myszy.

podczas urazów naczyniowych proliferacja i migracja komórek mięśni gładkich prowadzi do powstawania neointima, który jest hamowany przez tlenek węgla (co), produkt uboczny hemu oksygenazy-1 (HMOX1; 141250). Kim i in. (2005) odkrył, że hamowanie rozrostu intymnego przez CO w modelu urazu naczyniowego szczurów wiązało się ze zwiększoną ekspresją Cav1 w mięśniach gładkich naczyń poprzez kaskadę sygnalizacyjną obejmującą cGMP i P38 MAPK (MAPK14; 600289). CO nie hamuje proliferacji komórkowej przy braku ekspresji Cav1.

(2006) stwierdził, że podwiązanie lewej tętnicy szyjnej zewnętrznej przez 14 dni w celu obniżenia przepływu krwi zmniejszyło średnicę światła tętnic szyjnych u myszy typu dzikiego. U myszy Cav1-null spadek przepływu krwi nie zmniejszył średnicy światła, ale paradoksalnie zwiększył grubość ścianki i proliferację komórkową. W izolowanych tętnicach szyjnych pod ciśnieniem, rozszerzanie za pośrednictwem przepływu było znacznie zmniejszone w tętnicach Cav1-null w porównaniu z tętnicami myszy typu dzikiego. Zaburzenie to w odpowiedzi na przepływ zostało uratowane przez odtworzenie Cav1 w śródbłonku. Yu et al. (2006) stwierdził, że śródbłonkowe Cav1 i caveolae są niezbędne zarówno do szybkiego, jak i długotrwałego mechanotransdukcji w nienaruszonych naczyniach krwionośnych.

(2006) stwierdził, że myszy Cav1-null wykazywały upośledzoną regenerację wątroby i niską przeżywalność po częściowej hepatektomii. Hepatocyty wykazały dramatycznie zmniejszone gromadzenie się kropel lipidowych i nie postępowały w cyklu podziału komórek. Leczenie myszy Cav1-null glukozą, która jest dominującym substratem energetycznym w porównaniu z lipidami, drastycznie zwiększyło przeżywalność i przywróciło progresję cyklu komórkowego. Tak więc, Fernandez et al. (2006) stwierdził, że caveolin-1 odgrywa kluczową rolę w mechanizmach koordynujących metabolizm lipidów z odpowiedzią proliferacyjną występującą w wątrobie po uszkodzeniu komórek.