czym są okresowe zespoły związane z kriopiryną?

CRYOPYRIN-associated periodic syndrome or syndromes (CAPS), znane również jako kriopyrinopatie, są genetycznymi zespołami autoinflammatory definiowanymi przez mutacje „gain-of-function” wpływające na białko kriopiryny.

w obrębie CAPS rozpoznaje się trzy różne zespoły kliniczne.

• rodzinny zespół zimnego autoinflammatory (FCAS)
• zespół Muckle ’ a-Wellsa (MWS)
• wielosystemowa choroba zapalna noworodka/przewlekły dziecięcy zespół neurologiczny, skórny i stawowy (NOMID/CINCA)

najłagodniejszą postacią jest FCAS, a najcięższa postać, NOMID/CINCA, jest często śmiertelna. Kliniczne nakładanie się jest obecnie rozpoznawane, co sugeruje, że są to kontinuum choroby.

niektóre przypadki zespołu Schnitzlera mogą również należeć do tej kategorii.

kto otrzymuje okresowe zespoły związane z kriopiryną i dlaczego?

periodic syndromes are all autosomal dominantificate genetic conditions, mean only one copy of the abnormal gene is required to develop the clinical syndrome. FCA i zespół Muckle-Wellsa są zwykle rodzinne, dziedziczone od jednego chorego rodzica. NOMID / CINCA pojawia się jako mutacja spontaniczna, ponieważ powoduje poważne upośledzenie i często jest śmiertelna przed dorosłym życiem.

pacjenci z cechami pokrywającymi się są coraz częściej zgłaszani:

• między FCA i MWD
• między MWD i łagodnym NOMID/CINCA
• , ale nie między FCA lub MWS i ciężkim NOMID / CINCA.

przykłady obejmują wrażliwość na zimno, częste bóle głowy lub bezobjawowy obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (obrzęk z tyłu oka) w MWD lub głuchotę w FCA. Nawet w obrębie jednej rodziny, członkowie mogą być klasyfikowane jako mające różne zespoły w oparciu o cechy kliniczne.

Biologia molekularna i genetyka

wszystkie trzy choroby są spowodowane mutacjami w tym samym Genie, NLRP3, zlokalizowanym na chromosomie 1 (1q44). U pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną zidentyfikowano około 100 różnych mutacji, głównie mutacje missense w eksonie 3 tego genu. Rzadko stwierdzono mutacje missense w eksonach 4 i 6. Y570c, Y570F, F309S, F523L są zgłaszane tylko w ciężkich nomid / CINCA. Inne mutacje (np. R260W, V198M, V262G, D303N) zidentyfikowano w więcej niż jednym obrazie klinicznym, nawet w obrębie jednej rodziny. Sugerowałoby to, że mogą istnieć dodatkowe wpływy, genetyczne lub środowiskowe, które wpływają na prezentację kliniczną. Wykryto również nosicieli bezobjawowych, głównie w rodzinach dotkniętych chorobą.

Gen NLRP3 ulega ekspresji zwłaszcza w krwinkach białych (zwłaszcza neutrofilach) i chondrocytach (komórkach chrząstki). Koduje kriopirynę, białko biorące udział w tworzeniu się inflammasomów. Inflammasomy są kompleksami białkowymi znajdującymi się wewnątrz komórek. Są ważne w wrodzonym układzie odpornościowym. Związane z chorobą zmiany w kriopirynie powodują utratę etapu regulacyjnego, co umożliwia zwiększoną aktywację kaspazy – 1, a tym samym zwiększoną aktywację interleukiny (IL)-1. Aktywowana IL-1β jest silnym stymulatorem kaskady zapalnej. Ekspresja genu NLRP3 w chondrocytach może mieć znaczenie dla bólu/obrzęku stawów w FCA i MWS oraz przerostu kostnego w NOMID / CINCA. Ten ostatni nie reaguje na blokadę receptora IL-1. Ekspresja w chondrocytach może być również zaangażowana w rozwój głuchoty odbiorczej w MWS i NOMID / CINCA.

mechanizm, za pomocą którego cold wyzwala ataki w FCA, pozostaje nieznany.

nie we wszystkich przypadkach typowych klinicznie CAPS zidentyfikowano mutację genu NLRP3, szczególnie postać NOMID/CINCA. Mutacje somatyczne, mutacje genowe występujące podczas rozwoju płodu, wyjaśniają niewielką liczbę pozornie negatywnych przypadków mutacji. Mutacja NLRP3 jest następnie wykrywana tylko w procentach komórek krwi obwodowej. Takie testy są trudne i obecnie wykonywane tylko w środowisku badawczym.

jakie są cechy kliniczne okresowych zespołów związanych z kriopiryną?

cechami klinicznymi wspólnymi dla tych trzech stanów są okresowe lub nawracające ataki obejmujące:

• gorączka
• pokrzywkowa wysypka (patrz poniżej)
• ból stawów
• zapalenie spojówek.

ponadto każdy zespół ma własne charakterystyczne cechy kliniczne (patrz opis konkretnego zespołu).

jakie są cechy wysypki skórnej?

wysypka podobna do pokrzywki jest taka sama klinicznie i histologicznie we wszystkich postaciach okresowych zespołów związanych z kriopiryną. Charakterystycznie:

• jest to zwykle pierwszy objaw zespołu.
• rozwija się w momencie urodzenia lub wkrótce po urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie.
• jest migrujący – czyli zmiany skórne poruszają się.
• może wystąpić wygląd plamkowo-grudkowy lub pokrzywkowy.
• objawy są nietypowe dla pokrzywki, z pieczeniem, ciepłem i / lub uciskiem, a nie swędzeniem.
• zmiany trwają krócej niż 24 godziny.
• często wykazują schemat dobowy, gorzej wieczorem.
• intensywność waha się pomiędzy pacjentami i epizodami.

okresowy zespół związany z Kriopiryną wysypka

Jak diagnozowane są okresowe zespoły związane z kriopiryną?

rozpoznanie okresowego zespołu związanego z kriopiryną należy rozważyć u pacjentów z nawracającymi epizodami gorączki, wysypki skórnej, bólu stawów i zapalenia oczu, bez objawów zakażenia lub choroby autoimmunologicznej. Chociaż są to wszystkie warunki autosomalne dominujące, pozytywna historia rodzinna nie zawsze może być wywołana.

opóźnienie w rozpoznaniu okresowego zespołu związanego z kriopiryną jest powszechne, ponieważ wszystkie postacie są rzadkie. Zwykle rozważa się wstępną diagnozę infekcji wirusowych i alergii. To opóźnienie w diagnostyce, a zatem w leczeniu, może spowodować uszkodzenie narządów wywołane interleukiną-1, takie jak głuchota i amyloidoza.

reagenty ostrej fazy we krwi, takie jak szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR), białko C-reaktywne (CRP) i amyloid a w surowicy (SAA), są znacznie zwiększone, nawet gdy pacjent jest dobrze między epizodami. Można wykryć niedokrwistość w przebiegu choroby przewlekłej i zwiększenie liczby białych krwinek, zwłaszcza neutrofili.

biopsja skóry z wysypką pokrzywkową może sugerować rozpoznanie okresowego zespołu związanego z kriopiryną, ponieważ pokazuje okołonaczyniowy, a czasami okołonaczyniowy (wokół gruczołu potowego) neutrofilowy naciek siateczkowej skóry właściwej, bez komórek tucznych lub zapalenia naczyń. Jest to zupełnie inna niż normalna pokrzywka (pokrzywka).

dostępny jest test komercyjny do sekwencjonowania eksonu 3 genu NLRP3. Wykryje większość, ale nie wszystkie znane mutacje związane z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną.

na czym polega leczenie okresowych zespołów związanych z kriopiryną?

wszystkie trzy zespoły kliniczne bardzo dobrze reagują na leczenie antagonistami interleukiny-1, takie jak anakinra, rylonacept i kanakinumab. Wszyscy pacjenci z CAPS reagują, pod warunkiem podania odpowiedniej dawki.

Anakinra

dramatyczna skuteczność leku biologicznego anakinra, antagonisty receptora IL-1, została wykazana w wielu dużych badaniach klinicznych z udziałem wielu pacjentów z okresowymi zespołami związanymi z kriopiryną. Lek podaje się w codziennym wstrzyknięciu podskórnym, a miejscowe reakcje iniekcyjne (świąd, obrzęk, zaczerwienienie) są najczęstszymi działaniami niepożądanymi. Anakinra jest standardem opieki dla NOMID / CINCA i została zatwierdzona przez FDA dla tego wskazania w 2013 roku. Zakres dawek waha się: 0,5-1,5 mg/kg/d W przypadku FCA, do 3,5 mg/kg/d W przypadku MWS i do 10 mg/kg/d w przypadku ciężkiego NOMID / CINCA u niemowląt.

Uwaga: anakinra nie jest zarejestrowana ani dotowana w Nowej Zelandii (marzec 2011). W innych krajach, takich jak USA i Europa, zarejestrowanym wskazaniem jest reumatoidalne zapalenie stawów.

Rylonacept

Rylonacept był pierwszym zatwierdzonym przez FDA leczeniem CAPS. Został zatwierdzony w 2008 r.dla FCA i MWS u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat. Rylonacept jest dimerycznym białkiem fuzyjnym, które wiąże się z białkiem towarzyszącym receptorowi interleukiny-1 i receptorem IL-1 typu 1. Lek podaje się raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. W badaniach klinicznych zgłaszano działania niepożądane o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, w tym reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia górnych dróg oddechowych, bóle głowy, bóle stawów i biegunkę. Podczas leczenia RYLONACEPTEM CAPS odnotowano dwa zgony: jeden z nich z powodu pneumokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, a drugi z powodu choroby wieńcowej.

Kanakinumab

Kanakinumab został również zatwierdzony przez FDA (2009) Dla FCA i MWS i został zatwierdzony od 4 roku życia. W Europie został zatwierdzony dla wszystkich form czapek. Kanakinumab jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na IL-1β. Lek podaje się we wstrzyknięciu podskórnym co 8 tygodni. W badaniu klinicznym z udziałem 35 pacjentów z CAPS, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli, nieżyt nosa, nudności, biegunka i zawroty głowy. Nie zgłaszano reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Dwa ciężkie działania niepożądane zgłaszane podczas badań to zawroty głowy z jaskrą ostrego kąta przesączania oraz nawracające zakażenia dolnych dróg moczowych z posocznicą. Zawroty głowy mogą rozwijać się częściej u pacjentów z głuchotą odbiorczą związane z niektórych form CAPS.

dramatyczna odpowiedź na codzienne objawy (gorączka, wysypka, bóle głowy, bóle stawów, zapalenie spojówek) i reakcje ostrej fazy we krwi obserwuje się w ciągu kilku godzin do kilku dni po wstrzyknięciu. U niektórych pacjentów z utratą słuchu, utratą wzroku, amyloidozą (chorobą nerek), opóźnieniem wzrostu zgłaszano również poprawę długotrwałych powikłań, ale nie obserwowano nieprawidłowości kości lub istniejącego upośledzenia umysłowego w ciężkim przebiegu NOMID/CINCA. Istnieją dowody sugerujące, że rozpoczęcie leczenia u bardzo małych dzieci może zapobiec lub zminimalizować długotrwałą niepełnosprawność neurologiczną.

zaleca się stosowanie długo działających leków przeciw IL-1 u bardzo małych dzieci w połączeniu z profilaktyką antybiotykową i immunizacją przeciwko Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, tak jak po splenektomii.

leczenie blokujące działanie IL-1BETA miało dramatyczny wpływ na jakość życia osób cierpiących na te rzadkie okresowe zespoły związane z kriopiryną.