oświadczenie Fundacji Marfan w odniesieniu do odrzucenia przez FDA celiprololu do wyłącznego stosowania w leczeniu osób z naczyniowym zespołem Ehlersa-Danlosa w celu zapobiegania lub kontrolowania tętniaka, rozwarstwienia i pęknięcia głównych tętnic

w dniu 25 czerwca 2019 r.FDA ogłosiła, że odrzuciła aplikację Acer Therapeutics do wyłącznego stosowania beta-blokera trzeciej generacji celiprololu w USA. do leczenia osób z naczyniowym zespołem Ehlersa-Danlosa (veds). Jest to rzadki (około 1/50,000 w USA) stan genetyczny, który wynika z mutacji w jednej kopii genu COL3A1 (który koduje kolagen typu III) i jest skomplikowany przez tętniaka, rozwarstwienie i pęknięcie, które może prowadzić do przedwczesnej śmierci.

Fundacja Marfan, a także przedstawiciele jej profesjonalnej Rady Doradczej, dokonali przeglądu podstawowych badań leku i zgadzają się, że celiprolol nie gwarantuje wyznaczenia jako jedyny zatwierdzony lek do leczenia osób z vEDS (patrz tło poniżej). Fundacja zaleca, aby rejestry osób dotkniętych mutacjami COL3A1 były szybko gromadzone w celu ułatwienia informacyjnych badań klinicznych.

pacjenci powinni być świadomi, że istnieją podobne beta-blokery trzeciej generacji, takie jak karwedilol, nebiwolol i labetalol, dostępne w USA, które są przepisywane poza etykietą dla tego stanu. Zarówno carvedilol, jak i labetalol są generyczne; dlatego są bardzo tanie, a nebivolol wkrótce wyjdzie z patentu. Jednak nie ma badań ani długoterminowych badań wykorzystujących te leki badające efekty ochronne w tej populacji.

sugerujemy, aby optymalny przyszły projekt badania wymagał molekularnego potwierdzenia diagnozy i uwzględniał rodzaj mutacji u danego pacjenta, a także wcześniejszy wywiad medyczny i chirurgiczny, w tym zdarzenia naczyniowe i interwencje. Wyniki muszą być ściśle określone i ustalone przez osoby, które nie są świadome statusu leczenia w celu uniknięcia stronniczości. Przypisanie osoby do grupy celiprololu lub grupy kontrolnej (brak lub alternatywne leczenie) musi nastąpić losowo i być utrzymywane przez cały czas trwania badania.

Ten proponowany prospektywny, randomizowany, kontrolowany placebo, podwójnie zaślepiony i zamierzony do leczenia projekt badania jest standardem w tej dziedzinie i jest najpotężniejszym i ostatecznym sposobem oceny korzyści lub braku korzyści dla celiprololu w vEDS. Istotne jest również, aby badanie było wystarczająco obszerne, aby osiągnąć solidne wnioski – w tym zarówno liczbę osób leczonych celiprololem, jak i osób otrzymujących placebo lub alternatywną terapię. Alternatywne leki do testowania mogą obejmować inne beta-blokery, które są obecnie dostępne w USA i są niedrogie lub inne leki, które wykazały działanie ochronne w modelach zwierzęcych. Koszty procesu będą znaczne, biorąc pod uwagę charakter nadzoru, który prawdopodobnie będzie potrzebny, i trzeba będzie uzyskać wsparcie z wielu źródeł.

Fundacja Marfan jest chętna do pomocy w projektowaniu protokołów, generowaniu funduszy, rekrutacji pacjentów i edukacji zarówno pacjentów, jak i ich świadczeniodawców, tak jak miało to miejsce w przypadku badania pediatrycznej sieci serca nad blokerem receptora angiotensyny losartanem w zespole Marfana.

Tło

od połowy lat 70.zmierzona mediana długości życia osób z zespołem Marfana wzrosła z około 35 lat do blisko tej populacji nienaruszonej. Ten wzrost długowieczności wydaje się odzwierciedlać dwa postępy: stosowanie leków mających na celu spowolnienie tempa powiększenia aorty i znaczną poprawę technologii chirurgicznej (wsparcie, które stworzyły zarówno umiejętności i oprzyrządowanie do naprawy aorty). Tempo wzrostu korzenia aorty można monitorować nieinwazyjnie, z interwencją chirurgiczną w celu zastąpienia korzenia aorty, z lub bez wymiany zastawki, gdy ryzyko Rozdarcia przewyższa ryzyko zabiegu chirurgicznego, który okazał się bardzo bezpieczny w doświadczonych ośrodkach.

osoby z naczyniowym zespołem Ehlersa-Danlosa (vEDS) mają mutacje w COL3A1, które prowadzą do kruchości tętnic, ściany jelita i ściany macicy. Tętniak, rozwarstwienie i pęknięcie tętnicy są częstymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności w tej grupie i prowadzą do mediany przeżycia około 50 lat. W przeciwieństwie do zespołu Marfana, czas i miejsca pęknięcia lub rozwarstwienia naczyń są trudne do przewidzenia; mogą wystąpić bez wcześniejszego rozszerzenia dotkniętego odcinka naczynia krwionośnego. Naprawy chirurgiczne są również związane ze znacznie wyższym ryzykiem powikłań ze względu na kruchość tkanek.

Ograniczenia te uwydatniły potrzebę interwencji medycznej, która mogłaby zapobiec lub opóźnić powikłania tętnic i, być może, tych w innych tkankach. Na początku 2000 roku genetyczna Grupa kardiologiczna w szpitalu Georges Pompidou w Paryżu rozpoczęła badanie celiprololu, beta-blokera trzeciej generacji o słabej aktywności agonistycznej beta-2, słabego blokera alfa-2 i bezpośrednich właściwościach relaksujących mięśnie gładkie. Badanie zostało zakończone po trzech latach, ponieważ uważano, że istnieją wystarczające dowody na wpływ na śmiertelność i częstość zdarzeń tętniczych. W badaniu uczestniczyły 53 osoby, liczba znacznie mniejsza niż pierwotne szacunki dotyczące tego, co będzie potrzebne do osiągnięcia ostatecznych wyników. Stwierdzono, że tylko 33 uczestników miało mutacje COL3A1, Dystrybucja między leczonymi (11) i nieleczonymi (22) była asymetryczna i nie było jasne, czy randomizacja została zachowana. Analiza podgrup sugerowała pozytywny efekt, ale grupa badana była bardzo mała, a statystyczna pewność była niska.

kontynuacja badania historii naturalnej obejmowała 144 osoby z potwierdzonymi mutacjami vEDS. Co ważne, badanie to nie było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym. Nie było randomizacji, a wielu pacjentów przeniosło się w trakcie badania z braku leczenia lub alternatywnego leczenia dla celiprololu, ograniczając porównanie strategii leczenia. Grupa osób użytych do porównania z osobami leczonymi celiprololem była niewielka (mniej niż 10% ogółu) i w dużej mierze składała się z osób, które uznano za nietolerancyjne celiprololu lub które dały pewne wskazówki, że nie przestrzegały schematu dawkowania. Ponadto w przypadku pacjentów, którzy zmienili leczenie na celiprolol w trakcie badania, czas spędzony wcześniej na braku leków lub na alternatywnych lekach nie został uwzględniony w badaniu do analizy. Ani pacjenci, ani badacze nie byli zaślepieni co do statusu leczenia. Ze względu na małą grupę kontrolną i wiele potencjalnych źródeł uprzedzeń autorzy tego badania doszli do wniosku, że nie można go wykorzystać do stwierdzenia, że celiprolol zapewnia ochronę u osób z ved. Ten sentyment odbił się echem w redakcji, która towarzyszyła publikacji opisującej tę pracę. Konsensus wyrażony na międzynarodowym spotkaniu zespołu naczyniowego Ehlersa-Danlosa w Amsterdamie w maju 2018 r. podkreślał potrzebę dużego i dobrze kontrolowanego badania klinicznego celiprololu w vEDS i chęć międzynarodowej społeczności medycznej do pomocy w tych wysiłkach.

około dwóch lat temu Acer Therapeutics zgłosił się do FDA jako wyłączny dystrybutor celiprololu w USA, jeśli ostatecznie został zatwierdzony do stosowania w vEDS. Ta wyłączna licencja została przyznana. Acer Therapeutics następnie zażądał, aby FDA zatwierdziła celiprolol do stosowania, tylko u osób z vEDS, w oparciu o połączenie wyników w pierwszym badaniu i danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa i wyników w badaniu historii naturalnej.