20 sierpnia 2019 r.przez personel NCI

jedną z właściwości komórek nowotworowych, która może pomóc im uzyskać i utrzymać przyczółek w organizmie, jest ich zdolność do unikania wykrywania i niszczenia przez ludzki układ odpornościowy. Niektóre komórki nowotworowe, na przykład, wytwarzają wyższe niż normalnie ilości białek zwanych” don 't eat me”, które znajdują się na powierzchni komórki.

te białka „don’ t eat me” to rodzaj immunologicznego punktu kontrolnego. Są one „jak niewidzialne płaszcze dla raka”, zapobiegając białe krwinki zwane makrofagami wykrywanie, pochłanianie i pożarcie komórek nowotworowych, wyjaśnił Irving Weissman, M. D., ze Stanford University School Of Medicine.

w nowym badaniu dr Weissman i jego współpracownicy odkryli, że białko o nazwie CD24 jest nowym sygnałem „nie jedz mnie”, który ich zdaniem jest potencjalnym celem immunoterapii raka.

wyniki zespołu sugerują, że rak jajnika i potrójnie ujemny rak piersi, z których oba są notorycznie trudne do wyleczenia, należą do nowotworów, które mogą być celem blokowania CD24, powiedziała Amira Barkal, doktorantka w Stanford i główny badacz nowego badania, które zostało opublikowane 31 lipca w Nature.

potrzebne są dalsze prace, aby lepiej zrozumieć rolę CD24 w guzach ludzkich i opracować leki, które mogą blokować jego aktywność, powiedziała dr Susan McCarthy z Wydziału Biologii raka NCI. Ale badanie „zapewnia realne możliwości”, że kierowanie CD24 może pomóc układ odpornościowy pacjenta działać silniej przeciwko niektórym nowotworom, w tym rakowi jajnika i potrójnie ujemnemu rakowi piersi, dla których immunoterapia do tej pory wykazała ograniczoną skuteczność, powiedział dr McCarthy.

większość rodzajów immunoterapii już w użyciu cel białych krwinek zwanych limfocytów T, które są kluczowymi składnikami drugiej linii obrony immunologicznej organizmu, znany jako odporności adaptacyjnej. Natomiast makrofagi, których działanie hamuje CD24, są częścią wrodzonego układu odpornościowego-pierwszej linii obrony organizmu przed infekcjami i nieprawidłowymi komórkami.

nowe odkrycia, jak powiedział dr McCarthy, przypominają, że makrofagi, a nie tylko komórki T, mogą eliminować komórki nowotworowe.

szukając nowych sygnałów „nie jedz mnie”

Zwykle celem sygnałów „nie jedz mnie” jest powstrzymanie makrofagów przed atakowaniem normalnych komórek w organizmie. W ciągu ostatniej dekady Dr. Laboratorium weissmana zidentyfikowało trzy inne białka „nie jedz mnie”, PD-L1, CD47 i B2M, których komórki nowotworowe używają do unikania makrofagów.

oprócz służenia jako sygnał „nie jedz mnie” do makrofagów, PD-L1, który jest obecny na niektórych komórkach nowotworowych, wiąże się z białkiem punktu kontrolnego immunologicznego PD-1 na komórkach T, aby zmniejszyć adaptacyjną odpowiedź immunologiczną.

zabiegi ukierunkowane na PD-L1 na komórkach nowotworowych są już stosowane w leczeniu niektórych rodzajów raka, a przeciwciała blokujące CD47 są we wczesnym stadium badań klinicznych. (Dr Weissman jest współzałożycielem, dyrektorem i konsultantem w firmie posiadającej licencje na odkrycia oparte na CD47.)

ponieważ nie wszyscy pacjenci z nowotworami wykazującymi ekspresję CD47 w równym stopniu reagują na przeciwciała blokujące CD47, Barkal i inni w laboratorium dr Weissmana podejrzewali, że niektóre komórki nowotworowe miały dodatkowe, jak dotąd nieznane białka „nie jedz mnie”.

w poszukiwaniu nowych białek „don’ t eat me” zespół wykorzystał fakt, że wszystkie trzy wcześniej zidentyfikowane białka tego typu wytwarzają podobne typy sygnałów wewnątrz makrofagów. Sygnały te hamują zdolność makrofagów do pochłaniania komórek, powiedział dr Weissman.

„zaczęliśmy szukać w różnych ludzkich nowotworach, aby sprawdzić, czy istnieją dodatkowe cząsteczki, które używały tego samego rodzaju mechanizmu sygnalizacyjnego i były obecne na wysokim poziomie w różnych typach nowotworów. I w ten sposób trafiliśmy na CD24” – powiedział Barkal.

wykorzystując dane z programu Atlas genomu nowotworowego i programu docelowego NCI, zespół Stanforda stwierdził, że ekspresja genu CD24 była wyższa w guzach niż w odpowiedniej normalnej tkance. Ekspresja CD24 była najbardziej podwyższona w raku jajnika. Był również znacznie wyższy w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi niż w zdrowych komórkach piersi lub w rakach piersi z receptorami estrogenowymi i progesteronowymi.

w dalszych eksperymentach zespół wykazał, że makrofagi nacierające na nowotwory oddziałują z CD24 poprzez receptor zwany Siglec-10.

przypadek blokowania CD24

aby dowiedzieć się, czy CD24 jest nowym białkiem „nie jedz mnie”, naukowcy użyli narzędzia do edycji genów, aby usunąć gen, który tworzy białko CD24 z linii komórek ludzkiego raka piersi wyhodowanych w laboratorium. Następnie mieszali komórki z niedoborem CD24 i normalne komórki raka piersi z ludzkimi makrofagami w naczyniach laboratoryjnych.

„widzieliśmy, że komórki z niedoborem CD24 były pochłaniane i zjadane lub usuwane przez makrofagi znacznie łatwiej niż komórki nowotworowe, które miały CD24”, powiedział Barkal.

Leczenie komórek nowotworowych, które wykazują ekspresję CD24—w tym tych od pacjentów z przerzutowym rakiem jajnika lub potrójnie ujemnym rakiem piersi-przeciwciałem blokującym interakcję między CD24 a jego receptorem na makrofagach, Siglec—10, również zwiększyło zdolność makrofagów do oczyszczania komórek nowotworowych. Natomiast przeciwciało blokujące CD24 nie miało wpływu na klirens makrofagów komórek nowotworowych, w których brakowało CD24.

eksperymenty na myszach dodatkowo wiązały CD24 ze wzrostem guza i wykazały, że może on powstrzymać makrofagi przed atakowaniem komórek nowotworowych. Ponadto u myszy z już stwierdzonymi guzami leczenie pięcioma dawkami przeciwciała blokującego CD24 przez 2 tygodnie zmniejszało wzrost guza w porównaniu z leczeniem przeciwciałem (kontrolnym) nie ukierunkowanym na CD24.

ponieważ niektóre komórki nowotworowe mogą mieć podwyższony poziom zarówno CD24, jak i CD47, zespół zbadał również efekty skojarzonego leczenia przeciwciałami blokującymi CD24 i CD47 na różnych typach komórek nowotworowych w eksperymentach laboratoryjnych.

odkrycia sugerują, że blokowanie wielu białek „nie jedz mnie” może być bardziej skuteczne w leczeniu niektórych nowotworów, zespół badawczy stwierdził, i że CD24 jest dominującym sygnałem „nie jedz mnie” w innych nowotworach, w tym raku jajnika i potrójnie ujemnym raku piersi.

a ponieważ poziomy CD24 są znacznie wyższe w niektórych guzach niż w odpowiedniej normalnej tkance, Barkal powiedział, że terapie blokujące CD24 powinny być w stanie celować i eliminować komórki nowotworowe bez szkody dla zdrowych komórek.

„to badanie jest ważne, ponieważ mieliśmy już wskazania z wcześniejszych badań, że jeśli komórka nowotworowa ma wiele białek „nie jedz mnie”, to będziesz musiał zablokować wiele białek i dowiedzieć się, które z nich są krytyczne dla każdego typu raka”, powiedział dr McCarthy.

wykreślając ścieżkę do przodu

aby śledzić nowe odkrycia, Barkal powiedział: „będziemy musieli przeanalizować więcej guzów pierwotnych od pacjentów, aby dowiedzieć się, w jakim stopniu CD24 jest obecny—i znajduje się na podwyższonym poziomie—w nowotworach piersi, jajnika i innych.”

przyszłe prace będą również musiały ustalić, czy istnieją dodatkowe sygnały” nie jedz mnie”, które powinny zostać zablokowane, powiedział dr Weissman. Określenie, które z nich są wyrażone w każdym typie nowotworu, jak również u różnych pacjentów z tym samym typem nowotworu, powiedział, może pomóc przewidzieć, którzy pacjenci będą reagować na konkretne terapie, które blokują te sygnały, powiedział.

w dłuższej perspektywie zespół ma nadzieję opracować przeciwciało blokujące CD24, które jest bezpieczne do stosowania u ludzi i rozpocząć testowanie go u pacjentów, powiedział Barkal.

„nadal nie wiemy, czy blokada CD24 będzie skuteczna sama w niektórych nowotworach, czy będzie musiała być łączona z innymi immunoterapiami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, aby zoptymalizować efekt” – powiedział Barkal.

ponadto Dr Weissman ostrzegł, że podczas gdy zespół używał określonego rodzaju ludzkiej makrofagi w swoich eksperymentach laboratoryjnych, sytuacja u pacjentów może być bardziej skomplikowana. Ludzki układ odpornościowy zawiera wiele podtypów makrofagów, a pojedyncze guzy ludzkie mogą zawierać więcej niż jeden z nich, powiedział.