i leczenie

spośród 582 pacjentów poddanych randomizacji, 287 leczonych było nivolumabem, a 268 docetakselem. Pięciu pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab i 22 w grupie otrzymującej docetaksel nie otrzymywało przydzielonego badanego leku (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Minimalny okres obserwacji dla całkowitego przeżycia wynosił 13,2 miesiąca.

Tabela 1.Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa, czynniki stratyfikacji i wcześniejsze leczenie.

mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata. Większość pacjentów miała 1 punkt oceny sprawności w skali ECOG, miała raka w stadium IV i byli obecni lub byli palacze (Tabela 1 i tabela S1 w dodatku uzupełniającym). Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona pomiędzy grupami, z niewielkim zaburzeniem równowagi pomiędzy grupami w odsetku pacjentów płci męskiej i pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

podano medianę 6 dawek (zakres od 1 do 52) nivolumabu i 4 dawki (zakres od 1 do 23) docetakselu. Wśród pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab, 83% otrzymało co najmniej 90% planowanej intensywności dawki. Wśród pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel, 66% otrzymało co najmniej 90% planowanej intensywności dawki. Co najmniej jedno opóźnienie podania leku wystąpiło u 39% pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab i u 37% pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel. Większość opóźnień w grupie otrzymującej nivolumab (117 z 219 cykli ) i w grupie otrzymującej docetaksel (99 ze 147 cykli ) trwała 7 dni lub krócej; 45% opóźnień w grupie otrzymującej nivolumab i 46% w grupie otrzymującej docetaksel było spowodowane zdarzeniami niepożądanymi. Łącznie 26% pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel wymagało zmniejszenia dawki.

w czasie tymczasowej analizy, 15% pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab i żaden z pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel nie kontynuowało leczenia (tabela S2 w dodatku uzupełniającym). Kolejne ogólnoustrojowe leczenie raka otrzymywało 42% pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab i 50% pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel. W grupie otrzymującej nivolumab, 23% pacjentów otrzymywało kolejne docetaksel.; 2% pacjentów w grupie otrzymującej docetaksel otrzymało następnie immunoterapię (tabela S3 w dodatku uzupełniającym).

skuteczność

Całkowity czas przeżycia

rycina 1.Rysunek 1. Całkowity czas przeżycia, czas trwania odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji choroby.

dane pochodzą z bazy z 18 marca 2015 roku. Analiza czasu całkowitego i czasu przeżycia wolnego od progresji choroby obejmowała wszystkich pacjentów poddanych randomizacji. Panel a przedstawia krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego. Symbole wskazują ocenzurowane obserwacje, a linie poziome wskaźniki przeżycia całkowitego po 1 roku. Panel B przedstawia charakterystykę odpowiedzi i progresji choroby ocenianą przez badacza, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych, Wersja 1.1. Słupki wskazują na przeżycie wolne od progresji. Strzałki wskazują trwającą odpowiedź w momencie cenzurowania danych. Panel C przedstawia krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby, które definiowano jako czas od randomizacji do daty pierwszego udokumentowanego zdarzenia progresji guza, zgonu lub ostatniej oceny guza, które można było ocenić przed późniejszą terapią (Data cenzurowania danych). Symbole wskazują ocenzurowane obserwacje, a linie poziome wskaźniki przeżycia wolnego od progresji po 1 roku.

Całkowity czas przeżycia był istotnie dłuższy po zastosowaniu nivolumabu niż po zastosowaniu docetakselu (rycina 1a). W czasie analizy okresowej (minimalny okres obserwacji dla przeżycia całkowitego, 13.2 miesiące), mediana całkowitego przeżycia wynosiła 12,2 miesiąca (95% przedział ufności , 9,7 do 15,0) w grupie otrzymującej nivolumab i 9,4 miesiąca (95% CI, 8,1 do 10,7) w grupie otrzymującej docetaksel, co stanowi o 27% mniejsze ryzyko zgonu w grupie otrzymującej nivolumab (współczynnik ryzyka, 0,73; 96% CI, 0,59 do 0,89; p=0,002). Całkowity wskaźnik przeżycia po 1 roku wynosił 51% (95% CI, 45 do 56) po leczeniu nivolumabem i 39% (95% CI, 33 do 45) po leczeniu docetakselem.

Rysunek 2.Rysunek 2. Wpływ leczenia na całkowite przeżycie, w zależności od podgrupy.

dane pochodzą z bazy z 18 marca 2015 roku. Współczynniki ryzyka zgonu nie były obliczane dla podgrup, które obejmowały grupę leczoną z mniej niż 10 pacjentami, w tym inne linie leczenia (1 pacjent w grupie nivolumabu), nieraportowaną ocenę stanu sprawności w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1 w grupie docetakselu) oraz nieznany stan palenia tytoniu (3 w grupie nivolumabu i 3 w grupie docetakselu). ECOG performance – ocena stanu wynosi od 0 do 5, przy czym wyższe liczby wskazują na większą niepełnosprawność; wynik 0 oznacza brak objawów, a 1 łagodne objawy. Podgrupa pacjentów, u których ocena stanu sprawności wg ECOG wynosiła 1, obejmowała 1 pacjenta w grupie otrzymującej docetaksel, który uzyskał 1 wynik w badaniach przesiewowych, spełniający kryteria kwalifikowalności, ale jego wynik pogorszył się po randomizacji z powodu wysięku osierdziowego stopnia 3. W pierwszym dniu leczenia, jego wynik ECOG-status wyniósł 3. Ten pacjent został uwzględniony w naszych analizach, ponieważ przeszedł randomizację i był częścią populacji zamierzonej do leczenia. EGFR oznacza receptor naskórkowego czynnika wzrostu, a KRAS – wirusowy onkogen mięsaka szczura.

współczynniki ryzyka w analizie przeżycia całkowitego sprzyjały nivolumabowi w większości wcześniej określonych podgrup pacjentów; wyjątkami były podgrupy pacjentów otrzymujących terapię trzeciego rzutu (66 pacjentów), ci, którzy żyli w pozostałej części świata, obejmującej Amerykę Południową, Azję i Australię (98), Ci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (68), ci, którzy nigdy nie palili (118) oraz ci, którzy mieli status mutacji EGFR dodatni (82) (Fig. S2 w dodatku uzupełniającym).

z dodatkową obserwacją (minimum, 17.2 miesiące), mediana całkowitego przeżycia wynosiła 12,2 miesiąca (95% CI, 9,7 do 15,1) w grupie otrzymującej nivolumab i 9,4 miesiąca (95% CI, 8,1 do 10,7) w grupie otrzymującej docetaksel, co stanowi o 28% mniejsze ryzyko zgonu w grupie otrzymującej nivolumab (współczynnik ryzyka, 0,72; 95% CI, 0,60 do 0,88; p<0,001) (fig. S3 w dodatku uzupełniającym). Po 18 miesiącach wskaźnik całkowitego przeżycia wynosił 39% (95% CI, 34 do 45) po leczeniu nivolumabem i 23% (95% CI, 19 do 28) po leczeniu docetakselem.

obiektywna odpowiedź

Tabela 2.Odpowiedź nowotworowa po zastosowaniu Nivolumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z zaawansowanym, niesławnym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

odsetek potwierdzonej obiektywnej odpowiedzi był znamiennie wyższy w przypadku nivolumabu niż w przypadku docetakselu (19% VS.12% , P=0,02) (Tabela 2 i Fig. S4 w dodatku uzupełniającym). Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 2,1 miesiąca (zakres od 1,2 do 8,6) w grupie otrzymującej nivolumab i 2,6 miesiąca (zakres od 1,4 do 6,3) w grupie otrzymującej docetaksel (Tabela 2 i rycina 1B). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie otrzymującej nivolumab wynosiła 17,2 miesiąca (zakres od 1,8 do 22.6+ ), a mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie otrzymującej docetaksel wynosiła 5, 6 miesiąca (zakres od 1, 2+ do 15, 2+ ).

czas przeżycia bez progresji choroby

mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 2,3 miesiąca (95% CI, 2,2 do 3,3) w grupie otrzymującej nivolumab i 4,2 miesiąca (95% CI, 3,5 do 4,9) w grupie otrzymującej docetaksel (rycina 1C). Współczynnik przeżycia wolnego od progresji choroby po 1 roku wynosił 19% (95% CI, 14 do 23) po leczeniu nivolumabem i 8% (95% CI, 5 do 12) po leczeniu docetakselem, a współczynnik ryzyka progresji choroby lub zgonu wynosił 0,92 (95% CI, 0,77 do 1,1; P=0,39) (rycina 1C). Współczynniki ryzyka w analizie przeżycia wolnego od progresji liczbowo faworyzowały nivolumab w większości wcześniej określonych podgrup, z wyjątkiem podgrup pacjentów otrzymujących terapię trzeciego rzutu, pacjentów z reszty świata, którzy nigdy nie palili, pacjentów z niewykrytą mutacją KRAS (123 pacjentów) i pacjentów z mutacją EGFR (Fig. S5 w dodatku uzupełniającym).

łącznie 71 pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab (24%) kontynuowało leczenie po początkowej progresji, z których 16 (23%) miało niekonwencjonalny schemat korzyści. Charakterystyka pacjentów, którzy byli leczeni po progresji choroby, w tym zmiana obciążenia nowotworu w czasie, przedstawiono na rysunku S6 i tabeli S4 w dodatku uzupełniającym.

ekspresja PD-L1

spośród 582 pacjentów poddanych randomizacji, 455 (78%) miało wymierną ekspresję PD-L1. Wskaźniki ekspresji PD-L1 były zrównoważone pomiędzy obiema grupami (tabela S5 w dodatku uzupełniającym). W czasie analizy przejściowej test interakcji sugerował silny związek predykcyjny między ekspresją PD-L1 a wynikiem klinicznym na wszystkich poziomach ekspresji dla wszystkich punktów końcowych skuteczności (tabela S6 w dodatku uzupełniającym).

Nivolumab był związany z dłuższym całkowitym czasem przeżycia i czasem wolnym od progresji choroby (Fig. S7 w dodatku uzupełniającym) i wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi (tabela S5 w dodatku uzupełniającym) niż docetaksel przy wcześniej określonych poziomach ekspresji PD-L1 wynoszących 1% lub więcej, 5% lub więcej i 10% lub więcej. Przeżycie wolne od progresji we wszystkich wcześniej określonych podgrupach PD-L1, na podstawie danych z blokady bazy danych do analizy okresowej, przedstawiono na rysunku S8A w dodatku uzupełniającym. Całkowite przeżycie według poziomu ekspresji PD-L1, na podstawie danych z blokady bazy danych z 2 lipca 2015 r., przedstawiono na rysunku S8B w dodatku uzupełniającym; różnica w całkowitym przeżyciu między dwiema badanymi grupami wśród pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1, była nadal widoczna z dodatkową obserwacją. Mediana czasu trwania odpowiedzi była dłuższa dla nivolumabu niż dla docetakselu we wszystkich poziomach ekspresji PD-L1 (tabela S5 w dodatku uzupełniającym).

bezpieczeństwo

Tabela 3.Tabela 3. Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane u co najmniej 10% pacjentów leczonych Nivolumabem lub docetakselem.

częstość występowania zdarzeń niepożądanych dowolnego stopnia i jakiejkolwiek przyczyny była podobna w obu grupach, ale w przypadku stosowania nivolumabu zgłoszono mniej zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub 4. niż w przypadku docetakselu (tabela S7 w dodatku uzupełniającym). Działania niepożądane związane z leczeniem były niewielkie w przypadku nivolumabu i rzadziej występowały w przypadku nivolumabu niż w przypadku docetakselu (u 69% w porównaniu do 88% pacjentów wystąpiły zdarzenia dowolnego stopnia, a u 10% w porównaniu do 54% wystąpiły zdarzenia 3 lub 4 stopnia) (Tabela 3 i tabela S8 w dodatkowym dodatku). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem jakiegokolwiek stopnia w grupie otrzymującej nivolumab były zmęczenie (u 16% pacjentów), nudności (u 12%), zmniejszenie apetytu (u 10%) i osłabienie (u 10%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, dowolnego stopnia w grupie otrzymującej docetaksel, były neutropenia (u 31% pacjentów), zmęczenie (u 29%), nudności (u 26%) i łysienie (u 25%). Ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem występowały rzadziej w grupie otrzymującej nivolumab niż w grupie otrzymującej docetaksel (u 7% vs.20% pacjentów wystąpiły zdarzenia dowolnego stopnia, a u 5% vs. 18% wystąpiły zdarzenia 3 lub 4 stopnia) (tabela S9 w dodatkowym dodatku).

najczęściej zgłaszane (≥2.5% pacjentów) związane z leczeniem wybrane działania niepożądane dowolnego stopnia to wysypka (u 9% pacjentów w grupie nivolumabu i 3% pacjentów w grupie docetakselu), świąd (odpowiednio u 8% i 1%), rumień (odpowiednio u 1% i 4%), biegunka (odpowiednio u 8% i 23%), niedoczynność tarczycy (u 7% pacjentów w grupie nivolumabu i żaden w grupie docetakselu), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio u 3% i 1%), zwiększenie aktywności asparaginianu (odpowiednio u aktywność aminotransferazy (odpowiednio 3% i 1%), reakcje związane z infuzją (odpowiednio 3% i 3%) oraz zapalenie płuc (odpowiednio 3% i 3%). <odpowiednio 1%) (Tabela S10 w dodatku uzupełniającym). Mediana czasu do wystąpienia związanych z leczeniem wybranych zdarzeń niepożądanych dowolnego stopnia w grupie otrzymującej nivolumab w różnych kategoriach wynosiła od 0,9 do 31,1 tygodnia (tabela S11 w dodatku uzupełniającym).

spośród pacjentów, u których wystąpiły wybrane działania niepożądane związane z leczeniem w dowolnej kategorii (tabela S11 w dodatku uzupełniającym), 11 do 70% było leczonych środkami immunomodulującymi (zazwyczaj glikokortykosteroidami), zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole. We wszystkich kategoriach ustąpiło 44 do 100% wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem, a mediana czasu do ustąpienia wynosiła od 0,1 do 12,1 tygodnia (tabela S11 w dodatku uzupełniającym). Mediana czasu do ustąpienia wybranych endokrynopatii związanych z leczeniem nie została osiągnięta, ponieważ nie spodziewano się ustąpienia niektórych z tych zdarzeń. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania badanego leku była podobna w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 1% lub większą oraz pacjentów z ekspresją PD-L1 mniejszą niż 1% (Tabela S12 w dodatku uzupełniającym).

przerwanie leczenia badanego leku z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem występowało rzadziej w przypadku nivolumabu niż w przypadku docetakselu (U 5% vs 15% pacjentów) (tabele S13 i S14 w dodatku uzupełniającym). Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem prowadzącym do przerwania leczenia było zapalenie płuc w grupie otrzymującej nivolumab (U 1% pacjentów) i zmęczenie w grupie otrzymującej docetaksel (U 3%).

jeden zgon w każdej z dwóch leczonych grup został oceniony przez badacza jako związany z leczeniem. Jeden pacjent w grupie otrzymującej nivolumab zmarł z powodu zapalenia mózgu (co zostało zgłoszone przed blokadą bazy danych, ale związek przyczynowy został zmieniony po blokadzie bazy danych), a jeden pacjent w grupie otrzymującej docetaksel zmarł z powodu gorączki neutropenicznej.