pacjenci i leczenie

Tabela 1.Tabela 1. Charakterystyka pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.

od sierpnia 2015 r.do listopada 2016 r. Do Check Mat 227 Część 1 włączono łącznie 2876 pacjentów; spośród tych pacjentów 1739 poddano randomizacji. Głównym powodem wykluczenia było niespełnianie kryteriów badania. Spośród 1189 pacjentów, u których poziom ekspresji PD-L1 wynosił 1% lub więcej, 396 przydzielono do grupy otrzymującej nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, 396 do grupy otrzymującej Nivolumab w monoterapii, a 397 do grupy otrzymującej chemioterapię. Spośród 550 pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 poniżej 1%, 187 przydzielono do grupy otrzymującej nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, 177 do grupy otrzymującej nivolumab w skojarzeniu z chemioterapią, a 186 do grupy otrzymującej chemioterapię. Minimalny okres obserwacji dla całkowitego przeżycia wynosił 29,3 miesiąca. Zadania grupy próbnej są podsumowane na rysunku S2 i tabeli S3. Charakterystyka pacjentów była zrównoważona we wszystkich badanych grupach na początku badania (Tabela 1 oraz tabele S4 i S5).

wśród pacjentów z progresją choroby w trakcie badania, kolejne leczenie układowe stosowano u 43,6% pacjentów, którzy otrzymywali nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i u 55,8% pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię; immunoterapię podawano u 42,4% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię. Dane dotyczące czasu trwania leczenia, liczby dawek i kolejnych terapii w podgrupach PD-L1 i u wszystkich pacjentów przedstawiono w tabelach S6, S7 i S8.

skuteczność Nivolumabu i Ipilimumabu w porównaniu z chemioterapią

ryc. 1.Rysunek 1. Całkowite przeżycie u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 guza wynoszącym 1% lub więcej oraz w wcześniej określonych podgrupach.

Panel a pokazuje główny punkt końcowy całkowitego przeżycia u pacjentów, u których 1% lub więcej komórek nowotworowych uległo ekspresji PD-L1 (programowany ligand śmierci 1) w grupie otrzymującej nivolumab i ipilimumab oraz w grupie otrzymującej chemioterapię. Przedstawiono również roczne i dwuletnie wskaźniki przeżycia w obu grupach. Panel B pokazuje ryzyko zgonu według wcześniej określonych podgrup pacjentów w Panelu A. w ocenie stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynik 0 wskazuje, że pacjent jest w pełni aktywny, a wynik 1 wskazuje, że pacjent jest ograniczony w aktywności fizycznej, ale ambulatoryjnej. Stratyfikowany współczynnik ryzyka dla całej populacji jest wykazywany z 97,72% przedziałem ufności (CI). OUN oznacza ośrodkowy układ nerwowy.

u pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 1% lub więcej, mediana czasu całkowitego przeżycia wynosiła 17.1 miesiąc (95% przedział ufności , 15,0 do 20,1) dla nivolumabu i ipilimumabu oraz 14,9 miesiąca (95% CI, 12,7 do 16,7) dla chemioterapii (P=0,007) (rycina 1a). Współczynnik przeżycia całkowitego po 1 roku i 2 latach wynosił odpowiednio 62,6% i 40,0% w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z odpowiednio 56,2% i 32,8% w przypadku chemioterapii. Wskaźnik całkowitego przeżycia był znacząco wyższy wśród pacjentów otrzymujących nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem niż wśród pacjentów otrzymujących chemioterapię, ale założenie dotyczące proporcjonalnego ryzyka nie zostało spełnione. Współczynnik ryzyka śmierci 0,79 (97 .72% przedział ufności, 0,65 do 0,96) (tabela S2) przedstawia ogólne oszacowanie korzyści i należy je interpretować w kontekście kształtu krzywych, które charakteryzują się przejściową początkową korzyścią dla przeżycia po chemioterapii, a następnie długoterminową korzyścią po zastosowaniu nivolumabu i ipilimumabu. Całkowite przeżycie w większości podgrup sprzyjało nivolumabowi i ipilimumabowi (rycina 1B); wyjątkami byli pacjenci z przerzutami do wątroby i ci, którzy nigdy nie palili. Wyniki analizy przeżycia wolnego od progresji choroby również faworyzowały nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z chemioterapią (Fig. S3).

Rysunek 2.Rysunek 2. Całkowite przeżycie u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 guza poniżej 1% i u wszystkich pacjentów.

przedstawiono medianę czasu przeżycia całkowitego u pacjentów w grupie otrzymującej nivolumab i ipilimumab oraz w grupie otrzymującej chemioterapię u pacjentów, u których poziom ekspresji PD-L1 guza wynosił mniej niż 1% (Panel A) oraz u pacjentów w populacji ogólnej (Panel B). Przedstawiono również roczne i dwuletnie wskaźniki przeżycia w obu grupach.

ocenialiśmy dalej nivolumab i ipilimumab w porównaniu z chemioterapią, w predefiniowanej analizie opisowej pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 poniżej 1% i u wszystkich badanych pacjentów. U pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 poniżej 1%, mediana czasu przeżycia całkowitego była dłuższa w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (17,2 miesiąca; 95% CI, 12,8 do 22,0) niż w przypadku chemioterapii (12,2 miesiąca; 95% CI, 9,2 do 14,3), przy współczynniku ryzyka zgonu wynoszącym 0,62 (95% CI, 0,48 do 0,78) (rycina 2A). Korzyści te zaobserwowano w większości podgrup (ryc. S4). Współczynnik przeżycia całkowitego po 2 latach wynosił 40,4% dla nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 23,0% dla chemioterapii.

wśród wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu, niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1, mediana czasu trwania i wskaźnik całkowitego przeżycia były wyższe u pacjentów, którzy otrzymywali nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem niż u pacjentów otrzymujących chemioterapię, o czasie trwania odpowiednio 17, 1 miesiąca (95% CI, 15, 2 do 19, 9) i 13, 9 miesiąca (95% CI, 12, 2 do 15, 1), A wskaźnik całkowitego przeżycia odpowiednio 40, 1% i 29, 7%, Przy 2 lata (rys. 2b); ogólne korzyści z przeżycia były spójne w większości podgrup (Fig. S5). Korzyści dla nivolumabu i ipilimumabu w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji choroby, obiektywnego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi obserwowano również u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 poniżej 1% i u wszystkich badanych pacjentów (Fig. S6 i S7 oraz stół S9).

drugorzędowe punkty końcowe w badaniach hierarchicznych

skuteczność Nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z Nivolumabem w monoterapii i Nivolumabem w skojarzeniu z chemioterapią

udział ipilimumabu oceniano w analizie nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z nivolumabem w monoterapii u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 wynoszącym 1% lub więcej (Fig. S3) oraz u osób o poziomie ekspresji PD-L1 wynoszącym 50% lub więcej (rys. S9 i tabela S9). U pacjentów, u których poziom ekspresji PD-L1 wynosił 1% lub więcej, wskaźnik całkowitego przeżycia po 2 latach wynosił 40.0% W przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i 36,2% w przypadku stosowania nivolumabu w monoterapii. U pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 50% lub więcej, 2-letni współczynnik przeżycia całkowitego wynosił odpowiednio 48,1% i 41,9%. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź po zastosowaniu nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, w porównaniu z monoterapią nivolumabem, wynosił odpowiednio 5,8% i 3,0% u pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 1% lub więcej oraz 8,8% i 4,7% u pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 50% lub więcej. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 23,2 miesięcy (95% CI, 15,2 do 32.2) z nivolumabem i ipilimumabem oraz 15,5 miesiąca (95% CI, 12,7 do 23,5) z nivolumabem w monoterapii u pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 1% lub więcej; u pacjentów z ekspresją PD-L1 wynoszącą 50% lub więcej, mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 31,8 miesiąca (95% CI, 18,7 do nieosiągniętej) i 17,5 miesiąca (95% CI, 13,5 do 31,0).

oceniliśmy również korzyści ze stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z nivolumabem w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 poniżej 1% (ryc. S6). Obiektywny wskaźnik odpowiedzi wynosił 27.3% z nivolumabem i ipilimumabem i 37,9% z nivolumabem i chemioterapią. Po 2 latach całkowity wskaźnik przeżycia wynosił odpowiednio 40, 4% i 34, 7%. Mediana czasu trwania odpowiedzi była dłuższa w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z chemioterapią (18,0 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca).

wpływ ekspresji PD-L1 i obciążenia Mutacyjnego guza

ryc. 3.Rysunek 3. Ryzyko zgonu w zależności od poziomu ekspresji PD-L1 guza i obciążenia Mutacyjnego guza.

wykazano ryzyko zgonu u pacjentów, którzy otrzymywali nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem oraz u tych, którzy otrzymywali chemioterapię zgodnie z poziomem ekspresji nowotworu PD-L1, obciążeniem mutacyjnym guza (MUT), lub zarówno w określonych wcześniej grupach randomizowanych, jak i w grupach rozpoznawczych. Współczynnik ryzyka dla grupy z poziomem ekspresji PD-L1 wynoszącym 1% lub więcej przedstawiono z przedziałem ufności 97,72%; przedstawiono stratyfikowane współczynniki ryzyka dla wszystkich pacjentów i osób z poziomem ekspresji PD-L1 wynoszącym 1% lub więcej.

niezależnie od podgrupy ekspresji PD-L1 obserwowano korzyść w postaci całkowitego przeżycia po zastosowaniu nivolumabu i ipilimumabu w porównaniu z chemioterapią. Analiza eksploracyjna dodatkowych progów ekspresji PD–L1, które są obecnie stosowane do wyboru monoterapii anty-PD-1, wykazała bardziej zmienne korzyści(rycina 3). Wśród 679 pacjentów (58.2%), u których oceniano obciążenie mutacyjne guza, podobny stopień ogólnej korzyści przeżycia zaobserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, niezależnie od tego, czy mieli duże obciążenie mutacyjne guza, czy małe obciążenie mutacyjne guza (≥10 vs. <10 mutacji na megabazę, odpowiednio), pomimo wcześniejszej obserwacji poprawy przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z dużym obciążeniem mutacyjnym guza.

połączenie dwóch kluczowych biomarkerów (poziom ekspresji PD-L1 i obciążenie mutacyjne guza) nie zidentyfikowało podgrupy, która miała zwiększoną korzyść z nivolumabu i ipilimumabu w porównaniu z chemioterapią, chociaż rozmiary próbek stały się skromniejsze w tych analizach. Na przykład, całkowite przeżycie korzyści dla nivolumabu i ipilimumabu, w porównaniu z chemioterapią, u pacjentów z wysokim poziomem ekspresji PD-L1 (≥50%) i wysokim obciążeniem mutacyjnym guza było podobne do korzyści dla pacjentów z niskim poziomem ekspresji PD-L1 (<1%) i niskim obciążeniem mutacyjnym guza (Fig. S10).

bezpieczeństwo

Tabela 2.Tabela 2. Działania niepożądane związane z leczeniem u wszystkich biorców Nivolumabu i Ipilimumabu lub chemioterapii.

dane dotyczące działań niepożądanych u wszystkich pacjentów otrzymujących nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem lub chemioterapię przedstawiono w tabeli 2. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., które zostały uznane przez badacza za związane z leczeniem w badaniu, była podobna w grupie otrzymującej nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem oraz w grupie otrzymującej chemioterapię (32,8% vs 36,0%). Związane z leczeniem ciężkie działania niepożądane dowolnego stopnia występowały częściej w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż w przypadku chemioterapii (24,5% vs 13,9%), podobnie jak związane z leczeniem zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (18,1% vs 9.1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, o dowolnym stopniu nasilenia, z potencjalną przyczyną immunologiczną w grupie, która otrzymała nivolumab i ipilimumab, były reakcje skórne (u 34,0% pacjentów) i zdarzenia endokrynologiczne (u 23,8%) (tabela S10). Zgony związane z leczeniem wystąpiły u 8 pacjentów otrzymujących nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem oraz u 6 pacjentów otrzymujących chemioterapię (Tabela 2). Zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią zgodnie z poziomem ekspresji PD-L1 były podobne do zdarzeń niepożądanych w całej populacji (tabela S11), były zgodne z tymi w poprzednich badaniach,10,11 i częstość ich występowania nie zwiększała się wraz z dłuższą obserwacją.

wśród 391 pacjentów, u których poziom ekspresji PD-L1 wynosił 1% lub więcej, leczonych nivolumabem w monoterapii, u 76 pacjentów (19.4%), A związane z leczeniem zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia spowodowały przerwanie leczenia u 48 pacjentów (12, 3%). W grupie otrzymującej Nivolumab w monoterapii wystąpiły dwa związane z leczeniem zgony.

wśród pacjentów, u których poziom ekspresji PD-L1 wynosił mniej niż 1%, zgłaszano mniej działań niepożądanych związanych z leczeniem lub ciężkich zdarzeń niepożądanych stopnia 3.lub 4. w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (27,0% z działaniami niepożądanymi i 16,2% z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi) niż w przypadku stosowania nivolumabu w skojarzeniu z chemioterapią (odpowiednio 55,8% i 19,2%). W tej podgrupie wystąpiły 3 zgony związane z leczeniem w grupie otrzymującej nivolumab i ipilimumab oraz 4 w grupie otrzymującej Nivolumab i chemioterapię.