3.3 Modulacja kwasu żółciowego w zapaleniu wątroby i Cholestatycznym uszkodzeniu wątroby
zarówno CDCA, jak i UDCA były stosowane do skutecznego rozpuszczania kamieni żółciowych u ludzi od wielu lat (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). Chociaż CDCA może powodować łagodną hepatotoksyczność u niektórych pacjentów, UDCA jest wysoce rozpuszczalny i stwierdzono, że jest na ogół nietoksyczny dla ludzi. UDCA (Ursodiol™) został również zatwierdzony przez FDA do leczenia PBC i wykazano, że znacznie poprawia testy wątroby i wydłuża czas potrzebny do przeszczepienia wątroby u tych pacjentów (Dyson i wsp ., 2015). Natomiast UDCA nie jest skuteczne w leczeniu pacjentów z PSC. Obecne dowody sugerują, że UDCA może zapewnić wiele korzyści, w tym zmniejszoną hydrofobowość puli kwasów żółciowych, zwiększone wydzielanie wątroby i dróg żółciowych, zmniejszenie stanu zapalnego i śmierć komórek. Kwas NOR-ursodeoksycholowy (norUDCA)jest homologiem C23 o łańcuchu bocznym UDCA (Yeh i wsp., 1997; Yoon et al., 1986). Nie można go koniugować, a po podaniu jest wydzielany do żółci, wchłaniany ponownie przez cholangiocyty i wraca do wątroby. Wykazano, że norUDCA zwiększa wodorowęglan w żółci, a tym samym hipercholerezę. Wykazano, że norUDCA poprawił stwardniające zapalenie dróg żółciowych w modelu mdr2 – / – cholangiopatii (Halilbasic et al., 2009).
jak wspomniano wcześniej, aktywacja FXR zapewnia wiele korzyści w łagodzeniu cholestatycznego uszkodzenia wątroby. Opierając się na tych przesłankach, silny agonista kwasu obetycholowego FXR (Oca) został przetestowany pod kątem leczenia cholestazy zarówno w eksperymentalnych modelach zwierzęcych, jak i u ludzi (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA jest 6α-etylową pochodną CDCA, która selektywnie aktywuje FXR z ~ 100-krotnie większą mocą niż CDCA(Pellicciari et al., 2004, 2002). W zwierzęcych modelach cholestazy OCA skutecznie chronił przed cholestatycznym uszkodzeniem wątroby i zapaleniem (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et al., 2002). Ostatnie badania kliniczne wykazały również, że OCA znacząco poprawiła testy wątroby u pacjentów z PBC (Hirschfield et al., 2015). Oprócz zmniejszenia syntezy kwasów żółciowych, zwiększenia przepływu żółci i promowania detoksykacji kwasów żółciowych, ostatnio wykazano, że FXR bezpośrednio moduluje odpowiedź immunologiczną zarówno w tkankach wątrobowych, jak i pozawątrobowych. Myszy z nokautem Fxr wykazywały zwiększone zapalenie wątroby, podczas gdy aktywacja FXR zmniejszyła zapalenie wątroby wywołane lipopolisacharydem (LPS) (Wang i wsp ., 2008). Konsekwentnie, aktywacja FXR chroniła przed uszkodzeniem wątroby w mysim modelu nokautowym Mdr2 przewlekłej cholangiopatii (Baghdasaryan et al., 2011). Wykazano również, że FXR odgrywa rolę przeciwzapalną w tkankach pozawątrobowych. Na przykład, FXR moduluje odporność jelit i aktywacja FXR wykazano, aby zmniejszyć stan zapalny w zapalnej chorobie jelit (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). Wykazano, że agoniści FXR hamują stan zapalny w VSMC i spowalniają postęp miażdżycy poprzez zmniejszenie stanu zapalnego naczyń (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang, He, et al., 2008). Podstawowy mechanizm molekularny, za pomocą którego FXR moduluje odpowiedź immunologiczną, nie jest jeszcze w pełni jasny. Aktywacja FXR może antagonizować czynnik jądrowy kB (NF-kB), sygnalizując zmniejszenie prozapalnej produkcji cytokin w wątrobie (Wang et al., 2008). Niektóre badania donoszą, że FXR wyrażano w makrofagach i aktywowano prozapalną ekspresję cytokin wywołaną przez FXR repressed LPS, efekt, który został zniesiony w makrofagach FXR-/− (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). W VSMC FXR może indukować SHP do hamowania ekspresji cyklooksygenazy 2 i indukowanej syntazy tlenku azotu, które biorą udział w zapaleniu naczyń i migracji VSMC. Należy zauważyć, że oprócz cholestazy, agonista FXR OCA okazał się również obiecujący w leczeniu bezalkoholowego stłuszczonego zapalenia wątroby (Nash) na podstawie zarówno badań na zwierzętach, jak i badań klinicznych (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA poprawiła homeostazę lipidów i glukozy, testy enzymów wątrobowych i wrażliwość na insulinę, które można przypisać roli FXR w regulacji homeostazy lipidów i glukozy, zapalenia, wrażliwości na insulinę i metabolizmu kwasów żółciowych (Ali i wsp ., 2015).
receptor sprzężony z białkiem G tgr5 jest receptorem błonowym aktywowanym kwasem żółciowym (Kawamata i wsp ., 2003; Maruyama et al., 2002). Aktywacja TGR5 stymuluje cyklazę adenylanową, wewnątrzkomórkową produkcję cAMP i aktywację PKA. Spośród wszystkich kwasów żółciowych, LCA i 3-keto-LCA są najsilniejszymi agonistami TGR5 o EC50 mniejszym niż 1 µM. DCA, CDCA i CA również aktywują TGR5 z EC50 odpowiednio ~ 1,0, 4,4 i 7,7 µM. Pomimo tego, że wątroba jest głównym narządem docelowym kwasu żółciowego, TGR5 nie ulega ekspresji w hepatocytach. Jednak tgr5 ulega ekspresji w sinusoidalnych komórkach śródbłonka wątroby (Keitel i wsp ., 2007), komórki nabłonka pęcherzyka żółciowego i komórki Kupffera (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 jest silnie wyrażony w jelicie krętym i okrężnicy (Kawamata et al., 2003) oraz w nietradycyjnych narządach docelowych kwasów żółciowych, w tym białej i brązowej tłuszczowej, śledzionie, nerkach, trzustce, płucach, makrofagach i ośrodkowym układzie nerwowym (Kawamata et al., 2003). Wykazano, że aktywacja TGR5 w tłuszczach, mięśniach i jelitach reguluje metabolizm lipidów, glukozy i energii, a tym samym poprawia homeostazę metaboliczną (Li & Chiang, 2014). TGR5 może być potencjalnym celem terapeutycznym w leczeniu cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych. Regulacja metaboliczna przez sygnalizację tgr5 nie będzie dalej omawiana tutaj.
sposób, w jaki TGR5 reguluje syntezę i metabolizm kwasów żółciowych w normalnej fizjologii, nie jest obecnie bardzo jasny. Jednak doniesiono, że myszy pozbawione TGR5 miały zmniejszoną wielkość puli kwasów żółciowych (Maruyama i wsp ., 2006), bardziej hydrofobowy skład kwasów żółciowych i wykazywał poważniejsze uszkodzenie wątroby po karmieniu kwasem żółciowym lub podwiązaniu dróg żółciowych (Pean et al., 2013). Badania wykazały, że farmakologiczna aktywacja tgr5 w makrofagach może odgrywać rolę przeciwzapalną w układzie odpornościowym, co potwierdzają ostatnie badania wykazujące ochronną rolę aktywacji tgr5 w cholestazie i NASHU(Kawamata i wsp ., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Aktywacja tgr5 zmniejszona produkcja prozapalnych cytokin stymulowanych LPS (Keitel i wsp ., 2008). Myszy z nokautem Tgr5, którym podawano LPS, miały wyższe enzymy wątrobowe w osoczu i zwiększoną ekspresję cytokin, podczas gdy selektywny agonista TGR5 23 (s)-mCDCA antagonizował ekspresję cytokin indukowaną LPS w wątrobie myszy (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). W unaczynieniu aktywacja TGR5 przez 6-EMCA lub INT-777 atenuowała miażdżycę u myszy. Co ważne, wykazano, że INT-777 nie łagodzi miażdżycy u myszy przeszczepionych szpikiem kostnym myszy nokautujących tgr5, dowodząc przeciwzapalnej i przeciwterogennej roli makrofagów tgr5. W jelicie, w którym tgr5 jest silnie wyrażony, selektywny agonista tgr5 chronił integralność funkcji bariery jelitowej, odpowiedź immunologiczną i prozapalną produkcję cytokin w eksperymentalnych modelach zapalenia jelita grubego(Cipriani i wsp ., 2011; Yoneno et al., 2013). Świąd jest często związany z cholestazą i leczeniem pochodnymi kwasów żółciowych. Ostatnie badania sugerują, że TGR5 pośredniczy w świądie i analgezji wywołanej kwasem żółciowym(Alemi et al., 2013). Kwasy żółciowe aktywują TGR5 na nerwach czuciowych i stymulują uwalnianie neuropeptydów w rdzeniu kręgowym, które przenoszą swędzenie i analgezję.
