Karol I, król Hiszpanii, został wybrany na wakat pozostawiony przez śmierć swojego dziadka, Maksymiliana. Święte Cesarstwo Rzymskie miało swoje korzenie w Królestwie Karolingów w VIII wieku, a od XIII wieku prawo wyboru cesarza do wyboru Książąt. Konstytucyjny wybór cesarza był nowszym pochodzeniem, datowanym na Złotą bullę z 1356 roku. W XIV wieku trzy rywalizujące ze sobą dynastie-Luksemburg, Habsburg i Bawarski Wittelsbach-rościły sobie prawa do tronu cesarskiego, wciągając Rzym w konflikt i okazją do anty-Papieskiej polemiki Marsiglio z Padwy i Wilhelma z Ockam, z których każda uciekła pod Patronat Wittelsbachów, Ludwika Bawarskiego. Złota Bulla ustanowiła ustalone zasady wyboru cesarza, wyłączając z elekcji zarówno interwencję papieską, jak i Królestwa Austrii i Bawarii. Wymienił siedmiu elektorów, czterech świeckich i trzech kościelnych: Arcybiskupi Kolonii, Trewiru i Moguncji oraz świeccy władcy Saksonii (książę), Brandenburgii (margrabia), Czech (król) i Palatynatu Reńskiego (hrabia).
wybór następcy Maksymiliana był gorąco kwestionowany. Kandydatem był Franciszek I z linii Walezjuszy, podobnie jak Henryk VIII z Anglii. Rzym popierał kandydaturę Fryderyka mądrego z Saksonii, jednego z elektorów, wierząc, że powstrzyma przypływ rosnącej rodziny Habsburgów. Sam Karol pochodził z rodziny Habsburgów, ale był także wnukiem księżnej Burgundii (Holandia i Północna Francja) oraz wnukiem Ferdynanda i Izabeli, którzy zjednoczyli Kastylię i Aragonię w jedno hiszpańskie Królestwo. W konsekwencji był nie tylko królem Hiszpanii, ale także odziedziczył Burgundię, Austrię, a nawet Królestwo Sycylii. To sprawiło, że stał się naturalnym przeciwnikiem Franciszka I i w obawie przed wkroczeniem Karola do Włoch poprowadził papieża po stronie Francji przeciwko królowi Habsburgom. Karol miał jednak ogromne bogactwo osobiste, nie wspominając o poparciu zamożnych bankierów Augsburga i był w stanie wykupić poparcie większości elektorów, aby zapewnić sobie przystąpienie do tronu. Wrogość między Karolem a Rzymem trwała nadal, co doprowadziło do jego ostatecznego zburzenia miasta w 1527 roku i uwięzienia papieża Klemensa VII.
głównym celem Karola dla Imperium było powstrzymanie postępów muzułmańskich sił tureckich na wschód. W tym celu został jednak zmuszony do zajęcia się sytuacją kościelną dzielącą Europę w Lutrze. Brał aktywny udział w próbach rozwiązania tej sytuacji, od przedstawienia własnego sprzeciwu do słynnej mowy Lutra w diecie Worms w 1521 r.do pomocy w negocjacjach w Augsburgu w 1530 r. i Ratyzbonie w 1541 r., w końcu wspierając katolickie królestwa w działaniach zbrojnych przeciwko protestanckim siłom w wojnie Szmalkaldzkiej w latach 1546-47. Zwycięstwo tam doprowadziło do słynnego Augsburskiego Interim z 1548 roku, który dążył do pojednania obu partii religijnych siłą. Nadzorował późniejszy traktat pokojowy w Westfalii w 1555 roku, który dał władcom Europy Zachodniej ius reformandi-prawo reformowania ich terytoriów i uczynienia ich Luterańskimi lub pozostającymi katolikami. Karol ostatecznie abdykował na tronie w 1556 roku i wycofał się do klasztoru, by studiować do końca życia.
