wprowadzenie

Choroba Chagasa (CD) jest generowana przez pierwotniaka pasożyta Trypanosoma cruzi (T. cruzi) i przenoszona przez robaka reduviid w Ameryce Łacińskiej: została odkryta i opisana przez brazylijskiego lekarza Carlosa Chagasa w 1909 roku. CD został uznany za zaniedbaną chorobę i problem zdrowia publicznego, bez dostępnych szczepionek i tylko kilku leków przeciwpasożytniczych; dotyczy głównie populacji o niskich dochodach i jest główną przyczyną przewlekłej zachorowalności i śmiertelności.

Epidemiologia

około 8-12 milionów ludzi jest zakażonych T. cruzi w Ameryce Środkowej i Południowej. Co najmniej 120 mln są zagrożone z CD i 300,000 nowe przypadki są zgłaszane każdego roku. Szacuje się, że liczba zgonów rocznych wynosi około 50 000. Spośród nich 60% jest związanych z nagłą śmiercią sercową (SCD), 25% z niewydolnością serca, a 15% z udarem. CD jest główną przyczyną chorób serca i zgonów związanych z układem sercowo-naczyniowym na obszarach, gdzie jest endemiczny.

Europa obecnie gości duże populacje migrantów, które szacuje się na 8.7% ogółu ludności Europy w 2010 r. Przegląd systematyczny wskazuje, że ogółem 4,2% osób z Ameryki Łacińskiej żyjących w krajach europejskich jest przewlekle zakażonych CD. Najwyższy wskaźnik rozpowszechnienia odnotowano w Boliwii (18%); podobnie migranci z Paragwaju również mają wysoki wskaźnik rozpowszechnienia (12,7%). Trzynaście milionów osób wyemigrowało z krajów, w których choroba jest endemiczna dla krajów takich jak Stany Zjednoczone, a szacuje się, że 0,3-1 mln z nich ma przewlekłą infekcję T. cruzi . Jednak liczby te mogą nawet zaniżać zakres obciążenia CD poza Ameryką Łacińską, gdzie brakuje uniwersalnych systemów badań przesiewowych i gdzie lekarze są często słabo wyszkoleni w rozpoznawaniu choroby. Z drugiej strony pacjenci z kardiomiopatią CD wymagają długotrwałego leczenia, w tym leków i kosztownych procedur interwencyjnych, takich jak rozruszniki serca, wszczepialne kardiowertery-defibrylatory (ICD), ablacje i przeszczep serca, nakładając duże obciążenie ekonomiczne.

Transmisja

Transmisja na ludzi nie następuje bezpośrednio przez mączkę z krwi, ale przez zakażony kał wektorów owadów Triatominae, które są odkładane podczas mączki z krwi, najczęściej, gdy ukąszona osoba wciera zakaźny kał w ranę ugryzienia podczas drapania okolicy . W komórkach gospodarza rozmnażają się, co prowadzi do lizy komórek i rozsiewu krwi, w którym to momencie pasożyty są widoczne na rozmazie krwi obwodowej.

jedną z przyczyn nowo nabytych zakażeń T. cruzi jest wrodzona transmisja. Chociaż dokładna liczba w krajach nie endemicznych jest nieznana, szacuje się, że 40 000 kobiet w ciąży i 2 000 noworodków jest zakażonych T. cruzi w Ameryce Północnej . Inne mechanizmy pozawektorowe obejmują transfuzję krwi, przeszczepienie narządów, przypadkowe skażenie i bezpośrednie przekazanie drogą doustną.

patogeneza

następuje krótki okres inkubacji od jednego do dwóch tygodni, po którym rozpoczyna się ostra faza choroby. Ostra infekcja jest zwykle bezobjawowa, a tylko 5% przypadków doświadcza objawów, w tym złego samopoczucia i gorączki, które mogą trwać od czterech do ośmiu tygodni. Zgon w fazie ostrej występuje rzadko (<1/2 500 zakażeń). Następnie ludzie wchodzą w nieokreśloną fazę, która charakteryzuje się przewlekłą bezobjawową infekcją; faza ta obejmuje równowagę gospodarz-pasożyt i nie ma postępującego uszkodzenia gospodarza. Co najmniej 50% zakażonych osób pozostanie w nieokreślonej fazie życia i nie doświadczy długoterminowych problemów. Po nieokreślonej fazie 20-30% zakażonych doświadczy uszkodzenia serca i rozwoju zmian sercowo-naczyniowych. Wreszcie, 15-20% przypadków doświadcza uszkodzenia przewodu pokarmowego, w tym megaoesophagus i megacolon . Faza nieokreślona jest diagnozowana, gdy istnieją pozytywne wyniki testów serologicznych, ale nie ma specyficznych obrażeń organicznych.

patogeneza uszkodzenia serca nie jest do końca poznana. Zaproponowano co najmniej cztery możliwe mechanizmy: uszkodzenie mięśnia sercowego z udziałem układu immunologicznego, utrzymywanie się pasożytów w tkance serca z wtórną stymulacją antygenową, depopulacja neuronów przywspółczulnych serca i nieprawidłowości naczyń wieńcowych powodujące niedokrwienie mięśnia sercowego.

kilku autorów wykazało, że zapalenie mięśnia sercowego z miocytolizą i zwłóknieniem reparatywnym, cechą charakterystyczną przewlekłej CD, ma cechy opóźnionej reakcji nadwrażliwości, z naciekami zapalnymi złożonymi głównie z komórek jednojądrzastych. Ponadto, krzyżowo-reaktywne przeciwciała między ludzkim łańcuchem ciężkim miozyny sercowej A T. białko cruzi B13 częściej występuje w surowicach u pacjentów z objawami kardiomiopatii niż u pacjentów z nieokreśloną postacią. Wyniki te, wraz z wykazaniem obecności immunoglobuliny i odkładania się dopełniacza w tkance mięśnia sercowego, stanowią dowód pierwszego rzutu na uraz mięśnia sercowego wywołany przez układ odpornościowy .

pojawienie się badań z wykorzystaniem immunohistochemii, reakcji łańcuchowej polimerazy i metod hybrydyzacji in situ w celu identyfikacji tkanki T. antygeny cruziego lub jego materiał genomowy ponownie skupiły się na patogenetycznej roli agresji mięśnia sercowego bezpośrednio zależnej od przetrwania pasożytów w tkankach gospodarza. Dokładny mechanizm, w którym pasożytnictwo powoduje uszkodzenie tkanek, jest niejasny, chociaż stymulacja odpowiedzi immunologicznych, które są ukierunkowane na pasożyta i tkanki własnej jest najbardziej prawdopodobną przyczyną zapalenia i miocytolizy .

depopulacja neuronów przywspółczulnych serca została skorelowana z nieprawidłową regulacją tętna autonomicznego serca, co sugeruje, że pacjenci z CD są pozbawieni normalnego hamującego napięcia przywspółczulnego w węźle zatokowym. Zaburzenie równowagi autonomicznej u pacjentów z chagazją może z czasem prowadzić do kardiomiopatii indukowanej katecholaminą . W badaniu z udziałem 52 pacjentów z CD z rozrusznikiem serca lub ICD stwierdzono większą dodatnią odpowiedź serologiczną na 2e – m2machr (przeciwciało rozpoznające muskarynowy receptor acetylocholiny typu II) niż u 52 pacjentów z rozrusznikiem serca lub ICD bez CD (32,7% vs 3,8%, p<0,01) .

badania doświadczalne i kliniczne silnie potwierdzają, że strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości mikronaczyniowe występują w CD, prawdopodobnie jako konsekwencja leżącego u podstaw procesu zapalnego .

objawy kliniczne

najczęstsze powikłania kardiologiczne przewlekłej CD to rozszerzenie i dysfunkcja lewej komory, tętniak, zastoinowa niewydolność serca, choroba zakrzepowo-zatorowa, komorowe zaburzenia rytmu serca i nagła śmierć sercowa (SCD). Dodatkowo, zaburzenia układu przewodzenia serca są powszechne w CD.

przewlekła niewydolność serca (CHF) zwykle pojawia się co najmniej 20 lat po pierwotnym zakażeniu. Najczęściej występującym objawem klinicznym jest niewydolność dwukomorowa serca, z przewagą objawów związanych z poważnymi większymi zaburzeniami czynności prawej komory (zastój żylny szyjny, powiększenie wątroby, wodobrzusze i obrzęk kończyn dolnych). Pacjenci zwykle skarżą się raczej na osłabienie niż na duszność. Niektórzy pacjenci skarżą się na ból w klatce piersiowej, zwykle przypominający atypową dławicę piersiową. W CD często występują objawy związane z arytmią, w tym kołatanie serca, zawroty głowy, lipotymia i omdlenia. Omdlenia mogą być spowodowane albo tachyarytmie lub bradyarytmie .

diagnoza

diagnoza przewlekłej CD opiera się na serologii w celu wykrycia przeciwciał immunoglobuliny G przeciwko T. cruzi, przy użyciu co najmniej dwóch testów serologicznych o różnych zasadach. Najczęściej stosowane są testy immunoenzymatyczne (ELISA), Immunofluorescencja pośrednia (IIF) i hemaglutynacja pośrednia (IHA) .

nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym występują często w przypadku kardiomiopatii CD i innych niż Chagas (87,6% vs 77,7%). Są one często pierwszym wskaźnikiem CD. Blok prawej odnogi pęczka (rbbb) związany z lewym przednim hemiblokiem (LAHB) jest najczęściej stwierdzaną zmianą nieprawidłowości (>50% pacjentów). RBBB występuje częściej niż w przypadku innych chorób serca innych niż Chagas (23,2% vs. 3,3%). Migotanie przedsionków (ang. Atrial fibrillation, AF) występuje 3,4 razy częściej u pacjentów z chorobą chagasową. Zmienne stopnie bloku AV są powszechnie opisywane jako oznaki dysfunkcji węzła zatokowego . Blok lewej odnogi pęczka (ang. Left bundle branch block, LBBB) lub hemiblock lewej odnogi tylnej występuje w niewielu przypadkach.

polimorficzne dodatki komorowe są powszechne w obecności dysfunkcji komorowych. W bardziej zaawansowanych przypadkach zwykle występuje nietrwały częstoskurcz komorowy (VT) lub utrzymująca się częstoskurcz komorowy (VT). Doskonałe rokowanie przez prawie dekadę odnotowano u pacjentów z prawidłowym elektrokardiogramem .

echokardiografia umożliwia ocenę kurczliwości regionalnej i globalnej. Uszkodzenie mięśnia sercowego w CD może objawiać się segmentowymi wadami skurczowymi (Zwykle hipokineza po stronie przeciwnej), rozszerzeniem lewej komory (LV) z dysfunkcją skurczową i tętniakami LV. Obecność tętniaków LV jest predyktorem zakrzepu i udaru mózgu, a także może być źródłem VT. Podobnie, segmentowe uszkodzenie mięśnia sercowego zostało skorelowane z utrzymującą się VT. Klasyczny echokardiogram zaawansowanej kardiomiopatii Chagasa to duże rozszerzenie, zarówno przedsionkowe, jak i komorowe, z rozproszoną hipokinezą dwukomorową i tętniakami komorowymi (wykryto w 47-67% przypadków) .

pierwsze latynoamerykańskie wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia kardiomiopatii Chagasa zaproponowały kliniczną klasyfikację przewlekłej kardiomiopatii Chagasa (Tabela 1).

Tabela 1. Etapy kliniczne przewlekłej kardiomiopatii chagasowej (zmodyfikowane z ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi i wsp. opracowali i zwalidowali wskaźnik ryzyka przewidywania śmierci u 424 pacjentów, a następnie przez średnio 7,9 roku; zmarło 130 pacjentów. Zidentyfikowano sześć niezależnych czynników prognostycznych: NYHA klasy III lub IV (5 punktów), kardiomegalia w radiografii klatki piersiowej( 5 punktów), segmentalne lub globalne ruchy ściany w echokardiografii (3 punkty), nietrwałe VT w monitorowaniu Holtera (3 punkty), niskie napięcie QRS (2 punkty) i płeć męska (2 punkty). Zdefiniowali trzy grupy ryzyka: ryzyko niskie (0-6 punktów), ryzyko pośrednie (7-11 punktów) i ryzyko wysokie (12-20 punktów). 10-letnie wskaźniki śmiertelności dla tych trzech grup wynosiły odpowiednio 10%, 44% I 84%.

leczenie

leczenie etiologiczne

dwa leki przeciwpasożytnicze dostępne w leczeniu CD to benznidazol i nifurtimox. W ostrej fazie środki te są najbardziej skuteczne, z szybkością parazytologicznego wyleczenia 60-80%. Leczenie zaleca się we wszystkich przypadkach ostrego reaktywowanego, wrodzonego zakażenia lub przypadkowego zakażenia, a także u dzieci do 18 roku życia z przewlekłym zakażeniem . Obecnie warunki te są uważane za wskazania klasy I do leczenia etiologicznego. Zastosowanie leczenia etiologicznego u chorych z zaawansowaną postacią choroby serca jest wskazaniem klasy III .

w nieokreślonej formie leczenie etiologiczne ma wskazania nieumyślne. Jednak pomimo braku dowodów, że antypasożytnicze Chagas zmienia historię naturalną, jest powszechnie zalecane . Niedawno opublikowano badanie BENEFIT trial; 2 854 pacjentów z kardiomiopatią Chagasa, bez ciężkiego uszkodzenia mięśnia sercowego (Średnia wartość LVEF 54%, Klasa I-II NYHA 97%) randomizowano do grupy otrzymującej benznidazol lub placebo przez okres do 80 dni i obserwowano ich przez średnio 5,4 roku. Leczenie trypanobójcze nie zmniejszało znacząco pogorszenia stanu klinicznego serca .

leczenie zaburzeń czynności komór i niewydolności serca

pacjenci z zastoinową niewydolnością serca muszą otrzymywać inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) lub antagoniści receptora angiotensyny (ARB) i adrenergiczne beta-adrenolityki (BB) w celu zmniejszenia śmiertelności oraz leki moczopędne i (lub) digoksynę w celu zmniejszenia zachorowalności.

blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

kilka badań wykazało korzyści ze stosowania ACEI lub ARB w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością nerek; jednak prawie żadne z tych badań nie włączyło pacjentów z chorobą chagasową. W małych badaniach stosowano ACEI w kardiomiopatii Chagasa z mniejszymi wynikami subrogacji, ale żadne nie wykazało zmian w śmiertelności. Z drugiej strony, wielu lekarzy uważa, że pacjenci z kardiomiopatią Chagasa nie tolerują wysokich dawek ACEI. Obecnie ACEI / ARB są uważane za leczenie klasy I u pacjentów chagasic z LVEF <45% . W ten sam sposób spironolakton lub eplerenon jest wskazany u pacjentów chagazycznych z LVEF <35% i klasą III/IV NYHA.

blokada Beta-adrenergiczna

beta-blokery (BBS) są wskazane w kardiomiopatii niedokrwiennej i kardiomiopatii rozstrzeniowej z dysfunkcją skurczową. Zabieg ten jest skuteczny, zwiększa przeżywalność, zmniejsza hospitalizacje i objawy oraz poprawia jakość życia. Nie wykazano jednak skuteczności BBs u pacjentów z chagazją. U pacjentów z CD unika się BBs z powodu bradyarytmii i bloku AV. W małym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z chorobą Chagasa stwierdzono, że dodanie BBs do leczenia ACEI i spironolaktonu jest bezpieczne, dobrze tolerowane hemodynamicznie i nie wiąże się z objawową bradykardią . Jednak systematyczny przegląd Cochrane wykazał bardzo niskiej jakości dowody na działanie karwedilolu w porównaniu z placebo w leczeniu niewydolności serca u osób z CD . Pomimo tego, BBs są wskazaniem klasy i u pacjentów chagasic.

inne leki

połączenie hydralazyny i azotanu jest zalecane w leczeniu pacjentów chagasic z przeciwwskazaniem do ACEI lub ARB . Brak badań potwierdzających to wskazanie. Digoksyna może być uzasadniona u pacjentów chagasic z objawowym LVEF 45%, zwłaszcza gdy częstość komór jest zwiększona w obecności migotania przedsionków (klasa II A). Diuretyki mają takie same wskazania jak w innych przyczyn CHF, w zasadzie u pacjentów z objawami zatorów.

doustne leczenie przeciwzakrzepowe jest wskazane u pacjentów z chagazją z migotaniem przedsionków, skrzepliną muralową lub wcześniejszymi zdarzeniami zatorowymi. Kardioemboliczny udar niedokrwienny jest ważnym objawem klinicznym CD. W badaniu z udziałem 1043 pacjentów z CD uzyskano wynik przewidywania tych zdarzeń, przypisując określoną liczbę punktów każdemu z tych objawów klinicznych, takich jak dysfunkcja skurczowa (2 punkty), tętniak wierzchołkowy (1 punkt), pierwotna zmiana repolaryzacji komór (1 punkt) i wiek >48 lat (1 punkt). Regresję Coxa przeprowadzono w celu uzyskania wskaźnika ryzyka związanego z roczną częstością występowania zdarzeń zatorowych: 4-5 punktów >4%; 3 punkty 2-4%; 2 punkty 1-2%, 0-1 punktów <1%. W zależności od ryzyka / korzyści, u pacjentów z 4-5-punktowym doustnym przeciwzakrzepem jest przydatne .

terapia Resynchronizacyjna serca

terapia Resynchronizacyjna serca (CRT) jest ustaloną metodą terapeutyczną u pacjentów z chorobą serca inną niż Chagas, z LVEF< 35%, z odpowiednim leczeniem i LBBB z QRS 150 mseg (klasa i). Dowody na przydatność CRT W CD są ograniczone. W badaniu przeanalizowano 72 pacjentów chagasic w klasie III lub IV NYHA. pod koniec oceny 87,4% pacjentów było w klasie i lub II NYHA . Jednak najczęściej stwierdzaną dysfunkcją przewodnictwa międzykomorowego jest rbbb w monoterapii lub w skojarzeniu z LAHB i nie ma wystarczających dowodów na poparcie stosowania CRT u pacjentów bez LBBB. Pomimo braku wysokiej jakości dowodów, wskazania do CRT w CD są ekstrapolowane z tych stosowanych w niedokrwieniu i idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej .

leczenie zaburzeń rytmu serca

Bradyarytmie

w niektórych regionach Ameryki Łacińskiej, gdzie występuje endemiczna choroba CD, bradyarytmie są częstą przyczyną wszczepienia stymulatora serca, związaną z zespołem chorego węzła zatokowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym. W badaniu przekrojowym z udziałem 332 pacjentów z rozrusznikiem serca, 17,1% miało przeciwciała anty-T. cruzi, a pacjenci chagasic byli młodsi (55 vs. 60 lat). Obecnie wskazania implantu rozrusznika o innej etiologii dotyczą pacjentów chagasic .

tachyarytmie nadkomorowe

leczenie pacjentów z tachyarytmią nadkomorową nie różni się od leczenia pacjentów bez tachyarytmią nadkomorową . W dysfunkcji lewej komory amiodaron jest często stosowany, gdy ablacja cewnika nie jest dostępna lub nie jest skuteczna .

tachyarytmia Komorowa

w objawowych nie utrzymujących się tachyarytmiach komorowych (ektopia komorowa lub nie utrzymująca się VT), BBs lub amiodaron w opornych przypadkach z dysfunkcją lewej komory są przydatne. W utrzymującym się VT ablacja cewnika endo-epikardialnego jest pierwszym wyborem z amiodaronem lub bez niego i zastosowaniem ICD .

nagły zgon sercowy

do tej pory nie opublikowano dużego randomizowanego badania klinicznego wykazującego skuteczność ICD W CD. Niemniej jednak w zapobieganiu wtórnym większość grup zaleca terapię ICD jako wstępne podejście, prawdopodobnie związane ze stosowaniem amiodaronu .

w profilaktyce pierwotnej informacje są uboższe i zgodnie z oczekiwaniami nie przeprowadzono randomizowanego, kontrolowanego badania. W jedynym dostępnym badaniu 19 pacjentów z chorobą chagasową porównano z 13 pacjentami bez choroby chagasowej z LVEF <35%; mediana okresu obserwacji wynosiła 292 dni. U ośmiu pacjentów z chagazją (42%) wykryto utrzymujące się komorowe zaburzenia rytmu serca (VT lub VF). U pacjentów bez chagazji częstość występowania wynosiła 30%. W rzeczywistości europejskie wytyczne zalecają stosowanie ICD u pacjentów chagasic z LVEF <40% . Jednak znaczna liczba SCDs występuje u pacjentów z LVEF >40% i u tych pacjentów nie ma odpowiedniego sposobu ustalenia ich ryzyka.

przeszczep serca

istnieją wątpliwości co do wskazań do zabiegu; jednak systematyczny przegląd wykazał, że przeszczep serca jest bezpieczny i skuteczny. Wskazania do zabiegu są podobne, a krótkoterminowe wyniki są porównywalne do innych niż Chagas. T. reaktywacja zakażenia cruzi waha się od 27% do 90%, ale mimo to może być łatwo leczona. Umieralność jest niższa niż u osób, które nie otrzymały przeszczepu serca Chagasa .

wnioski

kardiomiopatia Chagasa jest częstą etiologią CHF w krajach endemicznych i rośnie w innych krajach w wyniku migracji. Pacjenci z chagazją mają gorsze rokowanie niż pacjenci bez chagazji. Diagnoza opiera się na serologii w celu wykrycia przeciwciał immunoglobuliny G przeciwko T. cruzi. Leczenie zastoinowej niewydolności serca w kardiomiopatii Chagasa jest podobne do tego w etiologii innej niż Chagas, pomimo braku silnych dowodów. Potrzebne są nowe, lepszej jakości badania w tej populacji, aby zapewnić odpowiednie strategie leczenia.