Streszczenie

zastosowanie inhibitorów kaspazy ujawniło istnienie alternatywnych zapasowych programów śmierci komórek dla apoptozy. Inhibitor kaspazy o szerokim spektrum działania Zvad-fmk moduluje trzy główne typy obumierania komórek. Dodanie zVAD-fmk blokuje apoptotyczną śmierć komórek, uwrażliwia komórki na martwiczą śmierć komórek i indukuje autofagiczną śmierć komórek. Kilka badań wykazało kluczową rolę kinazy RIP1 i kompleksu translokatora nukleotydów adenozyny (ANT)–cyklofiliny D (CypD) w martwiczej śmierci komórek. Mechanizm działania uczulającego na martwiczą śmierć komórek za pośrednictwem Zvad–fmk polega na hamowaniu proteolizy RIP1 za pośrednictwem kaspazy-8 i zaburzeniu interakcji ANT-CypD. RIP1 bierze również udział w autofagicznej śmierci komórek. Inhibitory kaspazy i badania knockdown wykazały negatywną rolę katalazy i kaspazy-8 w autofagowej śmierci komórek. Dodatnia rola RIP1 i ujemna rola kaspazy – 8 w martwiczej i autofagicznej śmierci komórek sugerują, że szlaki tych dwóch rodzajów śmierci komórek są ze sobą powiązane. Martwicza śmierć komórek reprezentuje szybką odpowiedź komórkową obejmującą produkcję mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (ROS), zmniejszone stężenie adenozynotrójfosforanu i inne obelgi komórkowe, podczas gdy autofagowa śmierć komórek rozpoczyna się jako próba przetrwania poprzez oczyszczenie uszkodzonych przez ROS mitochondriów. Jednak gdy proces ten zachodzi w nadmiarze, autofagia sama staje się cytotoksyczna i ostatecznie prowadzi do autofagii śmierci komórki. Lepsze zrozumienie molekularnych mechanizmów tych alternatywnych szlaków śmierci komórek może dostarczyć narzędzi terapeutycznych do zwalczania śmierci komórek związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi, patologiami niedokrwienia-reperfuzji i chorobami zakaźnymi, a także może ułatwić opracowanie alternatywnych strategii cytotoksycznych w leczeniu raka.