PCA dla danych NAPLS-2

wszyscy badani w próbce NAPLS-2 (łącznie 302, w tym 19 konwerterów, 163 nie konwerterów, 120 kontrolerów) ukończyli badanie na podstawie badania PCA. bateria pięciu paradygmatów fMRI w punkcie rekrutacji: paradygmat stanu spoczynku z otwartymi oczami, werbalne zadanie pamięci roboczej, epizodyczne zadanie kodowania pamięci, epizodyczne zadanie odzyskiwania pamięci i emocjonalne zadanie dopasowywania twarzy. Użyliśmy rozszerzonego Atlasu mózgu mocy z 270 regionami23, 24, 25 do budowy funkcjonalnych sieci mózgu dla każdej osoby podczas każdego paradygmatu, tworząc w ten sposób łącznie 302 × 5 matryc łączności całego mózgu, z których każda reprezentuje parową łączność między 270 węzłami dla danego podmiotu i paradygmatu. Aby ustalić istnienie wspólnej architektury funkcjonalnej mózgu niezależnej od paradygmatu16, 17, najpierw przeprowadziliśmy analizę PCA na skonstruowanych macierzach łączności, mającą na celu wyodrębnienie wspólnych wzorców łączności, które mogą wyjaśnić większość wariancji we wszystkich paradygmatach dla każdej osoby (rys. 1). Odkryliśmy, że dla wszystkich trzech badanych grup wyniki pierwszego głównego komponentu (PC) wyjaśniały ~70% całkowitej wariancji macierzy łączności we wszystkich pięciu paradygmatach (uzupełniająca ryc. 1a). Nie stwierdzono istotnych różnic w procentach wariancji między grupami (P = 0,16, jednokierunkowa ANOVA). Ponadto, badając każdy paradygmat oddzielnie, odkryliśmy, że stan spoczynku, pamięć robocza, epizodyczne kodowanie pamięci i paradygmaty emocjonalnego dopasowywania twarzy wykazały podobne obciążenia współczynnikowe na pierwszych komputerach PC, podczas gdy paradygmat pobierania pamięci epizodycznej miał nieco niższe obciążenie, co sugeruje stosunkowo mniejszy wkład paradygmatu pobierania pamięci do pierwszych komputerów PC w porównaniu z innymi paradygmatami. Jednak nie stwierdzono istotnych różnic grupowych w obciążeniach współczynników dla każdego z paradygmatów (P > 0.44, jednokierunkowa ANOVA, dodatkowe ryc. 1B), co sugeruje, że wszystkie trzy grupy miały paradygmatycznie podobny wkład do pierwszego PC.

NBS dla pierwszych komputerów w danych NAPLS-2

po potwierdzeniu, że pierwsze macierze PC mogą wyjaśnić większość wariancji między paradygmatami, a tym samym mogą służyć jako „niezależna od państwa” macierz cech dla każdej osoby, rozważyliśmy następnie, czy wystąpiły jakiekolwiek zmiany łączności w tych macierzach PC między grupami. Co ważne, chociaż nie jest to bezpośrednia miara „łączności funkcjonalnej” zdefiniowanej tradycyjnie przy użyciu metod opartych na korelacji, wartości w macierzy PC odzwierciedlają siłę łączności funkcjonalnej współdzielonej we wszystkich paradygmatach dla danej osoby. Tutaj nazwaliśmy te wartości jako miary „łączności między paradygmatycznej”, aby odróżnić je od” łączności funkcjonalnej ” w bardziej typowym kontekście. W tym przypadku NBS został zatrudniony do zbadania tej kwestii zgodnie z ustalonymi procedurami stosowanymi we wcześniejszych badaniach11, 24, 26. Warto zauważyć, że oprócz wariancji od sygnałów neuronowych, pierwsze matryce PC pochodzące z analizy PCA mogą również przechwytywać sygnały związane z cechami demograficznymi, ruchem głowy i/lub stanem leków, ponieważ różnice związane z tymi zmiennymi są również konsekwentnie obecne w paradygmatach. Aby złagodzić te zakłócające wpływy, uwzględniliśmy wiek, płeć, IQ, miejsce, średnie przesunięcie ramki (FD) we wszystkich paradygmatach i dawkowanie przeciwpsychotyczne jako uciążliwe regresory w analizie NBS. Po kontrolowaniu tych zmiennych zaobserwowaliśmy bardzo znaczący wpływ Grupowy na połączoną sieć, w tym łącznie 84 krawędzie łączące pary 62 węzłów obejmujące wiele regionów mózgu w móżdżku, wzgórzu i korze mózgowej (PFWE = 0,005 z 10 000 permutacji, Fig. 2A). W szczególności regiony w zidentyfikowanej sieci należały do siedmiu systemów funkcjonalnych, jak wcześniej zdefiniowane23: podkorowo-móżdżkowy (np. wzgórze, skorupa, móżdżek), czuciowo-ruchowy (np. żyrys przed-i postcentralny, dodatkowy obszar ruchowy), wzrokowy (np., środkowy i dolny gyri potyliczny, dolny zakręt skroniowy, zakręt językowy, zakręt wrzecionowaty), słuchowy (np. rolandic operculum), tryb domyślny (np. przyśrodkowy zakręt przedczołowy, zakręt kątowy, prekuneous, środkowy zakręt skroniowy), frontoparietalny (np. górny i środkowy gyri przedczołowy) i attentional (np. górny i środkowy gyri skroniowy). Wyniki PC reprezentujące między paradygmatyczną łączność między tymi regionami były znacznie wyższe u pacjentów w Chr w porównaniu z grupami kontrolnymi, efekt ten był znacznie wyraźniejszy u tych, którzy później przeszli na psychozę niż osoby nie konwertujące (Fig. 2B), sugerując niezależną od paradygmatu zmianę łączności, która poprzedza wystąpienie psychozy.

aby lepiej zinterpretować wyniki NBS, zbadaliśmy Dalej dwa pytania. Po pierwsze, ponieważ znaki wartości w matrycach PC zostały przeskalowane i mogą nie być takie same jak w oryginalnych matrycach korelacji, nie było jasne, czy wyższa łączność między paradygmatyczna obserwowana w konwerterach rzeczywiście odzwierciedlała hiperkonieczność. Po drugie, nie było wiadomo, czy wykryty efekt był napędzany przez jakieś konkretne paradygmaty. Aby odpowiedzieć na te pytania, Cała zidentyfikowana sieć została wyodrębniona z oryginalnych macierzy łączności dla każdego paradygmatu i uśredniona na wszystkich krawędziach tej sieci. Znaleźliśmy znaczący wpływ Grupowy dla wszystkich pięciu paradygmatów na średnią łączność funkcjonalną tej sieci (PFWE < 0.04, jednokierunkowa ANCOVA, rys. 2c). Podobnie, Konwertery wykazywały najwyższą łączność, następnie nie-Konwertery, podczas gdy podmioty sterujące miały najniższą łączność. Ponadto funkcjonalne środki łączności we wszystkich trzech grupach były pozytywne. Wyniki te sugerują hiperłączalność móżdżkowo–talowo-korową w konwerterach, która nie jest napędzana przez poszczególne paradygmaty, ale raczej obecna we wszystkich paradygmatach używanych w badaniu.

związek z nasileniem psychozy

aby zbadać potencjalne powiązania między zidentyfikowaną zmianą sieci a nasileniem objawów psychozy, wykonaliśmy korelacje rzędu Spearmana między średnią łącznością między paradygmatem sieci a dodatnimi i dezorganizacyjnymi wynikami uzyskanymi ze skali objawów prodromalnych (SOPS27). W szczególności objawy pozytywne i dezorganizacja są diagnostycznie bardziej specyficzne dla psychozy niż negatywne i ogólne objawy. Zaobserwowaliśmy znaczący związek miary sieci z objawami dezorganizacji u pacjentów w Chr (R = 0,17, P = 0,02, Fig. 2d), ale nie u zdrowych grup kontrolnych (P = 0,41). Korelacja pomiędzy pomiarem sieci a objawami dodatnimi nie osiągnęła znaczenia w żadnej z grup (P > 0,12). Wyniki te sugerują, że obserwowana hiperłączalność może być związana z dziwacznym myśleniem i zachowaniem u osób z objawami prodromalnymi.

związek z szybkością konwersji psychozy

następnie zbadaliśmy, czy zaobserwowana zmiana sieci, która poprzedzała wystąpienie psychozy, przewidywała czas konwersji w konwerterach CHR. W tym celu przeprowadzono korelację rzędu-rangi Spearmana między średnią łącznością między paradygmatem sieci a liczbą miesięcy do konwersji po skanowaniu bazowym. Zaobserwowaliśmy istotną korelację między tymi dwiema zmiennymi (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), co sugeruje, że wyższa connenctivity w sieci móżdżkowo–Talamo–korowej przewiduje krótszy czas konwersji.

skojarzenie z miarami strukturalnymi

ponieważ obserwowane zmiany łączności w obwodzie móżdżkowo–talowo–korowym są solidne w różnych paradygmatach, naturalnie pojawia się pytanie, czy zmiany te odnoszą się do różnic strukturalnych w zidentyfikowanych węzłach w tym obwodzie, w którym to przypadku metryki łączności mogą być zbędne z miarami anatomicznymi w indeksowaniu ryzyka psychozy. Aby rozwiązać to pytanie, wyodrębniliśmy ilości materii szarej wszystkich zidentyfikowanych regionów korowych, podkorowych i móżdżkowych z przetworzonych danych obrazowych ważonych T1 i skorelowaliśmy te miary ze średnimi wynikami PC zidentyfikowanej sieci za pomocą korelacji Pearsona. Nasza analiza nie wykazała znaczących powiązań między funkcjonalnymi miarami łączności a strukturalnymi wolumenami szarej materii po wielokrotnej korekcji (PFWE > 1). Jedyne efekty na poziomie trendu wykazano w obustronnym wzgórzu (R = -0,12, Puncorrected = 0.04), sugerując, że obserwowana hiperłączalność móżdżkowo–talowo–korowa przekazuje unikalne informacje na temat ryzyka psychozy, które nie jest w pełni wyjaśnione przez zmiany anatomiczne związane z psychozą i/lub mogą wystąpić w momencie, zanim pojawią się najbardziej wyraźne zmiany strukturalne.

weryfikacja wyników w dopasowanej podgrupie

aby potwierdzić, że wykryta zmiana sieci nie została wyjaśniona zmiennymi demograficznymi i / lub klinicznymi, w których występowały również znaczące różnice w grupach (tabela uzupełniająca 1), przeprowadziliśmy dodatkową analizę z wykorzystaniem małej podgrupy pacjentów w kohorcie NAPLS-2, którzy nie byli leczeni i dobrze dopasowani pod względem demograficznym w różnych grupach wyników (patrz tabela uzupełniająca 2). Podpróbka obejmowała w sumie 11 konwerterów, 40 nie-konwerterów i 40 zdrowych kontrolerów zaczerpniętych z większej próbki opisanej powyżej. Tutaj, podobnie jak w większej próbie, zaobserwowaliśmy znaczące różnice grupowe w łączeniu między paradygmatem zidentyfikowanej sieci (P < 0.001, jednokierunkowa ANCOVA, dodatkowe ryc. 3A). Ponownie, najwyższe wartości pokazano w konwerterach, a następnie nie-konwerterach i sterownikach. Dane te dodatkowo weryfikują, że wykryty wzorzec hiperłączy w konwerterach nie jest napędzany przez różnice grupowe w demografii i lekach.

porównanie osób z 24-miesięczną obserwacją kliniczną

ponieważ czas obserwacji klinicznej w próbce NAPLS-2 różnił się między osobami, a osoby o stosunkowo krótkim czasie obserwacji częściej obejmowały osoby, które faktycznie zakończyły konwersję, porównaliśmy średnią między paradygmatyczną łączność zidentyfikowanej sieci między konwerterami CHR i nie konwerterami Chr, które były monitorowane przez co najmniej 24 miesiące w dodatkowej analizie (19 konwerterów i 103 nie konwerterów). Podobnie jak w przypadku całej próby, ta dodatkowa analiza wykazała znaczącą różnicę grupową między konwerterami a nie konwerterami (P = 0,004, jednokierunkowa ANCOVA). Ponadto w tej podgrupie zaobserwowano większy rozmiar efektu (d = 0,76 Cohena) w porównaniu z tym w całej próbce (D = 0,68 Cohena), co sugeruje, że obserwowana hiperłączalność w próbce NAPLS-2 może być w rzeczywistości niedoszacowana.

specyficzność obserwowanej sieci

ponieważ zidentyfikowana sieć obejmowała łącznie 84 krawędzie, stosunkowo duży rozmiar tej sieci rodzi pytanie, czy taka zmiana była specyficzna dla krawędzi, czy raczej Ogólna w całym mózgu. W tym miejscu wykonaliśmy dodatkowy test permutacji w celu zbadania specyfiki zidentyfikowanej sieci. W szczególności, podczas każdej permutacji, losowo wybraliśmy 84 krawędzie z macierzy PC i porównaliśmy różnice grupowe na środkach tych wybranych krawędzi. Cała procedura była powtarzana 10 000 razy. Stwierdziliśmy, że żadna z wartości p pochodzących z 10 000 permutacji nie osiągnęła istotności statystycznej po korekcji Bonferroni (dodatkowa rys. 4). W przeciwieństwie do tego, obserwowana sieć była bardzo znacząca nawet po korekcji Bonferroniego dla 10 000 permutacji. Ta dodatkowa analiza potwierdza specyfikę zidentyfikowanej sieci w przewidywaniu psychozy, wykazując, że nie jest ona napędzana skutkami na poziomie globalnym.

analiza NBS na podstawie danych ze stanu spoczynkowego

aby ocenić, czy obserwowana hiperłączalność sieci była po prostu odzwierciedleniem nieprawidłowości w stanie spoczynkowym (w takim przypadku analiza PCA byłaby zbędna), wykonaliśmy dodatkową analizę NBS wyłącznie na podstawie danych ze stanu spoczynkowego. Analiza ta nie ujawniła istotnych różnic między grupami wyników, sugerując, że obserwowana zmiana sieci jest wykrywalna tylko wtedy, gdy załamuje się w wielu paradygmatach, a nie podczas odpoczynku .

skojarzenie z parametrami ruchu głowy

aby jeszcze bardziej upewnić się, że wykryta nieprawidłowość sieci nie była spowodowana różnicami ruchu głowy między grupami, przeprowadziliśmy dodatkową analizę w celu przetestowania potencjalnego związku między obserwowanymi metrykami sieci i wartościami przemieszczenia oprawionego w ramkę u wszystkich osób w próbce NAPLS-2, używając korelacji rzędu i rzędu Spearmana. Analiza ta nie wykazała istotnej korelacji pomiędzy dwiema zmiennymi (R = 0,08, P = 0.17), co potwierdza argument, że wykryta nieprawidłowość sieci jest mało prawdopodobna ze względu na różnice w ruchu głowy między grupami.

obecność hiperłączalności sieci w danych CNP

aby potwierdzić, że wykryta hiperłączalność sieci jest anomalią „cechową” psychozy, zbadaliśmy obecność takiej zmiany w niezależnej próbce z wieloparadygmatycznymi danymi fMRI uzyskanymi z trzech populacji klinicznych (SZ, BD i ADHD) i zdrowych kontroli (dodatkowa Tabela 3). Badani w próbce CNP wykonali niektóre lub wszystkie z siedmiu paradygmatów stosowanych przez kohortę: paradygmat stanu spoczynku z otwartymi oczami, zadanie podejmowania ryzyka” balonowo-analogowe”, zadanie przestrzennej pamięci roboczej, zadanie kodowania pamięci epizodycznej, zadanie pobierania pamięci epizodycznej, zadanie sygnału stopu” Go–No Go „i zadanie przełączania zadania” kolor-kształt”. Stosując te same procedury opisane powyżej, obliczyliśmy pierwsze wyniki PC dla macierzy korelacji we wszystkich paradygmatach i wyodrębniliśmy wartości z tej samej sieci dla każdej osoby (dodatkowe ryc. 2). Zgodnie z oczekiwaniami zaobserwowaliśmy znaczący wpływ Grupowy na łączność między paradygmatyczną sieci po kontrolowaniu wieku, płci, IQ, średniej FD i dawki przeciwpsychotycznej (P = 0,025, jednokierunkowa ANCOVA, Fig. 3A). W szczególności, efekt ten był napędzany różnicami między grupą SZ a grupą HC (pbonferroni = 0,024, post-hoc t-test), ale nie pomiędzy innymi grupami (PBonferroni > 0,26, post-hoc t-test). Ponadto w zidentyfikowanej sieci występowało Zwykle gradientowe podwyższenie stopnia hiperłączalności wraz ze wzrostem częstości występowania objawów psychotycznych w populacjach (np. SZ > BD > ADHD > HC). Wyniki te sugerują specyficzną dla psychozy funkcjonalną sygnaturę nerwową u pacjentów, w szczególności z SZ.

aby jeszcze bardziej zweryfikować związek między hiperłącznością sieci a objawami dezorganizacji zidentyfikowanymi w próbce NAPLS-2, przeprowadzono korelacje rzędu Spearmana dla miar łączności między paradygmatem sieci w każdej z czterech podskali (halucynacje, urojenia, dziwne zachowanie, zaburzenia myślenia) skali do oceny pozytywnych objawów (halucynacje, urojenia, dziwne zachowanie, zaburzenia myślenia). saps28) u pacjentów z sz. Zgodnie z ustaleniami w próbce NAPLS-2, wynik ujawnił istotną korelację między miarą sieci a wynikami w skali podskalowej zaburzeń myśli (R = 0,30, P = 0,035, Fig. 3b). Korelacje z innymi podskalami nie osiągnęły istotności statystycznej (P > 0,30), co sugeruje, że obserwowane zmiany sieci mogą być szczególnie związane z dezorganizacją myśli i mowy u pacjentów.

podobnie jak w przypadku procedur stosowanych w próbce NAPLS-2, potwierdziliśmy również wyniki w dopasowanej pod względem demograficznym podgrupie kohorty CNP obejmującej 27 pacjentów z SZ, 27 pacjentów z BD, 27 pacjentów z ADHD i 27 HCs (tabela uzupełniająca 4). Ponownie zidentyfikowano ten sam efekt Grupowy (P = 0,016, jednokierunkowa ANCOVA, Fig.uzupełniające 3B), który był ponownie napędzany różnicami między grupą SZ a grupą HC (pbonferroni = 0,043, post-hoc t-test), ale nie pomiędzy innymi grupami (PBonferroni > 0,06, post-hoc t-test). Wyniki te sugerują, że wykryte różnice w łączności w większej próbie są mało prawdopodobne, aby wynikały z niezrównanych danych demograficznych między grupami. Zachęceni tymi wynikami, przeprowadziliśmy dalej analizę krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (Roc) w celu przetestowania możliwości wykorzystania wzorca hiperłączności odkrytego w danych NAPLS-2 w celu odróżnienia pacjentów z SZ od grup kontrolnych w ogólnej próbie CNP. Nasza analiza wykazała pole pod krzywą (AUC) wynoszące 0,64 (P = 0,003 z 10 000 permutacji, Fig. 3c), dodatkowo wspierając zmianę hiperkonieczności cechy, która może być potencjalnie wykorzystana do przewidywania i charakteryzowania psychozy.