czym jest migracja komórek i jakie jest jej znaczenie fizjologiczne?
migracja komórek jest ukierunkowanym ruchem pojedynczej komórki lub grupy komórek w odpowiedzi na sygnały chemiczne i/lub mechaniczne. Jest to podstawowy proces komórkowy, który zachodzi przez całe życie, zaczynając podczas rozwoju embrionalnego i trwając aż do śmierci, a czasami może przyczynić się do stanów chorobowych w chorobie.
w rozwijającym się zarodku migracja komórek jest czynnikiem napędowym dla różnych zdarzeń morfogenetycznych. Na przykład, podczas gastrulacji w bardzo wczesnych zarodkach, grupy komórek migrują jako arkusze, tworząc trzy warstwy zarodkowe. Następnie komórki z warstw zarodkowych migrują do różnych miejsc docelowych, gdzie specjalizują się w różnych populacjach komórkowych, które tworzą różne tkanki lub narządy w zarodku.
u dorosłych organizmów migracja komórek zachodzi podczas ważnych procesów komórkowych, takich jak Odnowa i naprawa tkanek, w których stare lub uszkodzone komórki są zastępowane migracją nowo utworzonych komórek z leżących pod nimi warstw tkanek. Takie zdarzenia są niezbędne do utrzymania integralności tkanek i homeostazy. Migracja komórek odgrywa również rolę w pośredniczeniu w odpowiedzi immunologicznej podczas infekcji, w których komórki fagocytarne, takie jak neutrofile krążące we krwi, migrują do zakażonych tkanek i niszczą inwazyjne patogeny.
podczas gdy z jednej strony migracja komórek ma kluczowe znaczenie dla utrzymania zdrowia tkanek i homeostazy, z drugiej strony niepożądane zdarzenia migracyjne są czynnikami sprawczymi dla wielu stanów patologicznych, takich jak choroby zapalne, nowotwory i tak dalej. Dlatego migracja komórek musi być ściśle kontrolowanym procesem – zarówno w czasie, jak i przestrzeni-aby utrzymać stan homeostatyczny w organizmie .
migracja komórek jako proces cykliczny
migracja pojedynczej komórki lub grupy komórek jest uważana za proces cykliczny, który obejmuje polaryzację komórek w odpowiedzi na sygnały migracyjne, rozszerzenie wypukłości filopodialnych lub lamelipodialnych, tworzenie zrostów między komórką a matrycą podstawową i popychanie komórek nad zrostami w wyniku sił trakcyjnych generowanych przez zrosty.
Polaryzacja migrujących komórek: pierwszym krokiem w migracji kierunkowej jest polaryzacja komórek, podczas której przód i tył komórki stają się różne pod względem struktury i składu molekularnego. Rodzina Gtpaz Rho, głównie Rac, Cdc42 i Rho, jest jednym z kluczowych regulatorów polaryzacji komórek, przy czym każda z nich wykazuje zlokalizowaną aktywność w komórkach . Podczas gdy Rac i Cdc42 wykazują aktywność zlokalizowaną na krawędzi natarcia, aktywny Rho gromadzi się po bokach i z tyłu komórki. Cdc42 reguluje również MTOC, aby zlokalizować przed jądrem, bliżej krawędzi natarcia. Jest to pośredniczone przez efektor Cdc42 PAR6, który tworzy ” par Polarity complex wraz z PAR3 i aPKC; aPKC wiąże się z podjednostkami tubuliny na nowo tworzących mikrotubulach i zakotwicza je na krawędzi natarcia. Montaż mikrotubul w kierunku krawędzi natarcia ułatwia dostarczanie ładunku (błona i białka), które są wykorzystywane w tworzeniu wypukłości komórkowych .
wydłużenie występków: spolaryzowana komórka zaczyna wystawiać występy oparte na aktynie na jej krawędzi czołowej, takie jak lamellipodia lub filopodia. Lamellipodia powstają jako rozgałęzione, dendrytyczne sieci włókien aktynowych, dzięki czemu są w stanie popychać wzdłuż szerszego odcinka błony. Filopodia, z drugiej strony, powstają jako równoległe wiązki włókien aktyny i odgrywają rolę głównie w wykrywaniu fizycznych właściwości środowiska zewnątrzkomórkowego. Mechanizmy molekularne napędzające tworzenie tych występków są różne; lamellipodia są tworzone przez złożone białka Arp2/3, które wiążą się z bokami wcześniej istniejących włókien i inicjują montaż nowszych włókien, które odchodzą od włókna macierzystego. Aktywność kompleksu Arp2 / 3 jest regulowana przez rodzinę białek Wasp/Wave, które z kolei są regulowane przez Gtpazy Rho. Montaż filopodialny odbywa się za pomocą mechanizmu bieżni, w którym monomery aktyny są dodawane do jednego (kolczastego) końca i demontowane na drugim (spiczastym) końcu w stanie ustalonym. Wiele białek wiążących aktynę, takich jak Ena/Vasp, fascyna, ADF/kofilina i białka zamykające regulują szybkość montażu aktyny filopodialnej .
tworzenie zrostów: Przedłużeniu występków towarzyszy montaż struktur molekularnych zwanych ogniskowymi zrostami, które łączą cytoszkielet aktyny z macierzą zewnątrzkomórkową (ECM). Jest to często inicjowane przez interakcje między składnikami ECM (ligandy) i receptorów (głównie integryny) na powierzchniach komórek, które następnie przełącza się na różne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i powoduje sekwencyjną rekrutację kilku rusztowań, sygnalizacji i białek regulatorowych do miejsc ogniskowych zrostów.
zrosty ogniskowe pełnią dwie ważne funkcje na krawędzi natarcia: jako miejsca trakcji, przeciwko którym komórki generują siły napinające, aby popchnąć się do przodu, oraz jako mechanosensory, które przekazują informacje o właściwościach fizycznych matrycy do wnętrza komórki. Siły napinające są generowane w wyniku interakcji wiązek miozyny z włóknami aktyny zakotwiczonymi w miejscach ogniskowej adhezji i aktywności kurczliwej między dwoma zespołami molekularnymi.
zdolność migracyjna komórek zależy od siły ogniskowych zrostów, na które wpływają takie czynniki jak gęstość ligandu, gęstość receptora i powinowactwo między ligandem a receptorem. Na przykład szybko migrujące komórki mają bardzo mało skupisk integryny i dlatego komórki te tworzą bardzo niewiele zrostów submikroskopowych. Komórki o równomiernie rozmieszczonych skupiskach integryny tworzą mniejsze zrosty zwane kompleksami ogniskowymi, które stabilizują wypukłości, ale mogą również łatwo dysocjować, prowadząc do efektywnej migracji. Z drugiej strony komórki z dojrzałymi zrostami ogniskowymi są silnie przylegające i dlatego nie migrują lub poruszają się powoli .
demontaż zrostów: demontaż adhezji występuje zarówno na krawędzi natarcia, jak i z tyłu migrujących komórek. Na krawędzi czołowej starsze zrosty u podstawy występu Zwykle rozkładają się; jednak niektóre z nich nie i zamiast tego rosną w bardziej dojrzałe zespoły molekularne. Demontaż zrostów z przodu jest regulowany przez kinazy takie jak = FAK i Src, a także przez fosfatazy . Kilka badań w tej dziedzinie doprowadziło do stworzenia modelu szlaku sygnałowego za pośrednictwem Src/FAK, w którym aktywne formy tych kinaz prowadzą do aktywacji Rac i Erk. Ostateczną odpowiedzią jest obrót zrostów w odpowiedzi na sygnały aktywacji. Obrót adhezyjny z tyłu jest niezbędny do cofania ogona i wysunięcia komórek do przodu i jest regulowany głównie przez zależną od miozyny II kurczliwość włókien aktyny . Ponadto wiadomo, że wewnątrzkomórkowy poziom wapnia odgrywa kluczową rolę w regulacji tego zdarzenia subkomórkowego .
