Farmakologia kliniczna
w dawkach terapeutycznych chenodiol hamuje wątrobową syntezę zarówno cholesterolu,jak i kwasu cholowego, stopniowo zastępując ten ostatni i jego metabolit, kwas deoksycholowy w rozszerzonej puli kwasów żółciowych. Działania te przyczyniają się do desaturacji cholesterolu żółciowego i stopniowego rozpuszczania promieniotwórczych kamieni cholesterolu w obecności pęcherzyka żółciowego wizualizowanego za pomocą doustnej cholecystografii. Chenodiol nie wywiera wpływu na radiopaque (zwapnione) kamienie żółciowe lub na promieniotwórcze kamienie żółciowe.
Chenodiol jest dobrze wchłaniany z jelita cienkiego i pobierany przez wątrobę, gdzie jest przekształcany w koniugaty itstauryny i glicyny i wydzielany w żółci. Ze względu na 60% do 80% klirensu wątrobowego pierwszego przejścia,Pula ciała chenodiolu znajduje się głównie w krążeniu jelitowo-wątrobowym; poziom kwasów żółciowych w surowicy i moczu nie ma znaczącego wpływu podczas terapii chenodiolem.
w stanie stacjonarnym ilość chenodiolu w pobliżu dawki dobowej ucieka do jelita grubego i jest przekształcana przez działanie bakteriologiczne do kwasu litocholowego. Około 80% litocholanu jest wydalane z kałem; jest wchłaniane i przekształcane w wątrobie do słabo wchłanianych koniugatów sulfolitocholilowych.Podczas terapii chenodiolem występuje tylko niewielki wzrost litocholanu żółciowego, podczas gdy kałowe kwasy żółciowe zwiększają się od trzech do czterech razy.
Chenodiol jest jednoznacznie hepatotoksyczny u wielu gatunków zwierząt, w tym podludzkich naczelnych w dawkach zbliżonych do dawki ludzkiej. Chociaż teoretyczną przyczyną jest metabolit, kwas litocholowy, utrwalona hepatotoksyna,a człowiek ma skuteczny mechanizm siarczanowania i eliminowania tej substancji, istnieją pewne dowody na to, że wykazano hepatotoksyczność jest częściowo spowodowana chenodiolem per se. Toksyczność kwasu litocholowego jest biochemicznie i morfologicznie scharakteryzowana jako cholestatyczna.Człowiek ma zdolność do tworzenia siarczanowych koniugatów kwasu litocholowego. Różnice w tej zdolności wśród osób indywidualnych nie zostały dobrze ustalone, a niedawny opublikowany raport sugeruje, że pacjenci, którzy rozwijają zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy wywołanej chenodiolem, są słabymi sulfatorami kwasu litocholowego (patrz działania niepożądane i ostrzeżenia).
ogólne wyniki kliniczne
zarówno desaturacja żółci, jak i kliniczne rozpuszczanie kamieni żółciowych cholesterolu są zależne od dawki. W National Cooperative Gallstone Study (NCGS) z udziałem 305 pacjentów w każdej grupie leczonej,dawki placebo i chenodiolu w dawkach 375 mg i 750 mg na dobę były związane z całkowitym rozpadem kamieni odpowiednio U 0,8%, 5,2% i 13,5% pacjentów włączonych do badania w ciągu 24 miesięcy leczenia.Niekontrolowane badania kliniczne z zastosowaniem większych dawek niż te stosowane w NCGS wykazały, że wskaźniki rozwinięcia całkowitego wynosiły od 28 do 38% włączonych pacjentów otrzymujących dawki o masie ciała od 13 do 16 mg/kg mc./dobę przez okres do 24 miesięcy. W prospektywnym badaniu z zastosowaniem 15 mg / kg mc. / dobę, 31% zakwalifikowanych do badania pacjentów z ryzykiem operacyjnym leczonych dłużej niż sześć miesięcy (n = 86) uzyskało całkowite potwierdzone rozpuszczenie.
zaobserwowane szybkości rozpuszczania kamienia osiągane przy leczeniu chenodiolem są wyższe w podgrupach o określonej charakterystyce obróbki wstępnej. W badaniu NCGS, u pacjentów z małymi kamieniami promieniotwórczymi o średnicy poniżej 15 mm, obserwowana szybkość całkowitego rozpuszczania wynosiła około 20% po dawce 750 mg / dobę. W niekontrolowanych szlakach z zastosowaniem dawek chenodiolu od 13 do 16 mg / kg/dobę, wskaźniki całkowitego rozpuszczenia małych kamieni promieniotwórczych wahały się od 42% do 60%. Jeszcze wyższe wskaźniki rozpuszczania zaobserwowano u pacjentów z małymi unoszącymi się kamieniami. (Patrz kamienie pływające w porównaniu z Niepłynnymi, poniżej).Niektórzy otyli pacjenci i sporadycznie pacjenci o prawidłowej masie ciała nie osiągają desaturacji żółci nawet zdozami chenodiolu do 19 mg / kg/dobę z nieznanych powodów. Chociaż rozpuszczanie jest na ogół wysokiejz zwiększoną dawką chenodiolu, dawki, które są zbyt małe, są związane ze zwiększeniem częstości cholecystektomii (patrz działania niepożądane).
kamienie nawróciły się w ciągu pięciu lat u około 50% pacjentów po całkowitym potwierdzonym roztworze. Chociaż ponowne leczenie chenodiolem okazało się skuteczne w rozpuszczaniu niektórych nowo formowanych kamieni, wskazania i bezpieczeństwo ponownego leczenia nie są dobrze zdefiniowane. Zwiększenie aktywności serumaminotransferazy i biegunka były zauważalne we wszystkich badaniach klinicznych i są zależne od dawki (pełne informacje można znaleźć w punktach działania niepożądane i ostrzeżenia).
unoszące się kamienie w porównaniu z Niepłynnymi
głównym odkryciem w badaniach klinicznych była różnica między kamieniami pływającymi i niepłynnymi, z uwzględnieniem zarówno Historii Naturalnej, jak i odpowiedzi na chenodiol. W ciągu dwóch lat trwania NationalCooperative Gallstone Study (NCGS), pacjenci otrzymujący placebo z kamieniami pływającymi (n = 47) mieli znacząco wyższe wskaźniki bólu dróg żółciowych i cholecystektomii niż pacjenci z kamieniami pływającymi (N =258) (odpowiednio 47% w porównaniu z 27% i 19% w porównaniu z 4%). Leczenie chenodiolem (750 mg/dobę) w porównaniu z placebo wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem zarówno bólu dróg żółciowych, jak i częstości cholecystektomii w grupie z unoszącymi się kamieniami (odpowiednio 27% w porównaniu z 47% i 1,5% w porównaniu z 19%). W bezkontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem 15 mg / kg mc. / dobę u 70% pacjentów z małymi (mniej niż 15 mm) kamieniami pływającymi (N = 10) stwierdzono całkowite potwierdzone rozpuszczenie.
w NCGS u pacjentów z niepłynnymi kamieniami chenodiol nie powodował zmniejszenia bólu dróg żółciowych i wykazywał tendencję do zwiększania częstości cholecystektomii (8% w porównaniu z 4%). To odkrycie zostało bardziej potwierdzone przy dawkach chenodiolu poniżej 10 mg / kg. W podgrupie pacjentów, u których nie występowały kamienie płodu i ból dróg żółciowych w wywiadzie, najwyższe wskaźniki cholecystektomii i zmian aminotransferazy występowały podczas leczenia chenodiolem. Z wyjątkiem podgrupy NCGS z bólem dróg żółciowych przed leczeniem, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferazy i biegunka występowały z równą częstością u pacjentów z kamieniami pływającymi lub niepłynnymi. W niekontrolowanym badaniu klinicznym, o którym mowa powyżej, 27% pacjentów z niepłynnymi kamieniami (N = 59) miało całkowite potwierdzone rozpuszczenie, w tym 35% z małymi kamieniami (mniej niż 15 mm)(N= 40) i tylko 11% z dużymi, niepłynnymi kamieniami (n= 19).
spośród 916 pacjentów zakwalifikowanych do NCGS, 17.U 6% obserwowano kamienie w postaci pionowej (pozioma wiązka promieniowania rentgenowskiego), które pływały w żółci obciążonej barwnikiem podczas doustnej cholecystografii z użyciem kwasu jopanowego. Inni badacze zgłaszają podobne ustalenia. Pływające kamienie nie są wykrywane przez ultrasonografię w przypadku braku barwnika. Chemikalanaliza wykazała, że unoszące się kamienie są zasadniczo czystym cholesterolem).
inne cechy radiograficzne i laboratoryjne
kamienie promieniotwórcze mogą mieć obręcze lub centra zwapnienia reprezentujące zwapnienie. Kamienie pigmentowe i częściowo zwapnione kamienie promieniotwórcze nie reagują na chenodiol. Subtelne zwapnienia mogą być czasami wykryte w płaskiej folii rentgenowskiej, jeśli nie obviousin cholecystogramu jamy ustnej. Wśród kamieni nietłukących kamienie cholesterolu są bardziej odpowiednie niż pigmenty, aby były gładkie, o średnicy mniejszej niż 0,5 cm i występowały w liczbie mniejszej niż 10. Wraz ze wzrostem wielkości kamienia i objętości zmniejsza się prawdopodobieństwo jego rozpuszczenia w ciągu 24 miesięcy.Zaburzenia hemolityczne, przewlekły alkoholizm, marskość żółciowa i inwazja bakteryjna układu żółciowegoprzedstawia się do tworzenia kamicy żółciowej pigmentu. Kamicy pigmentowe pierwotnej marskości żółciowej powinny byćpowodowane u pacjentów ze zwiększonym stężeniem fosforanów alkalicznych, zwłaszcza jeśli obecne są dodatnie przeciwciała przeciw mitochondrialne. Obecność mikroskopijnych kryształów cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego i wykazanie super wysycenia cholesterolem za pomocą analizy lipidów żółciowych zwiększa prawdopodobieństwo, że kamienie te są kamieniami cholesterolu.
dobór pacjenta
ocena ryzyka operacyjnego
operacja daje przewagę natychmiastowego i trwałego usunięcia kamienia,ale niesie ze sobą dość wysokie ryzyko. U niektórych pacjentów. Około 5% chorych po usunięciu pęcherzyka żółciowego ma pozostałości lub zachowane kamienie wspólnego przewodu. Spektrum ryzyka chirurgicznego zmienia się w zależności od wieku iobecność choroby innej niż kamica żółciowa. Poniżej przedstawiono wybrane tabulacje wyników badania NationalHalothane (JAMA, 1968, 197:775-778): badanie obejmowało 27 600 cholecystektomii.
kobiety w dobrym zdrowiu lub mające tylko umiarkowane choroby ogólnoustrojowe, poniżej 49 roku życia mają najniższy wskaźnik (0,054%); mężczyźni we wszystkich kategoriach mają wskaźnik śmiertelności chirurgicznej dwukrotnie wyższy niż kobiety; commonduct exploration czterokrotnie zwiększa wskaźniki we wszystkich kategoriach; wskaźniki rosną z każdą dekadą życia i rosną dziesięciokrotnie lub więcej we wszystkich kategoriach z ciężką lub ekstremalną chorobą ogólnoustrojową.
stosunkowo młodzi pacjenci wymagający leczenia mogą być lepiej leczeni chirurgicznie niż za pomocą Chenodiolu,ponieważ leczenie chenodiolem, nawet jeśli się powiedzie, wiąże się z wysokim wskaźnikiem nawrotów, a długoterminowe konsekwencje powtarzających się kursów chenodiolu pod względem toksyczności wątroby, nowotworu i obniżonego poziomu cholesterolu nie są znane.
czujne oczekiwanie ma tę zaletę, że żadna terapia nie może być kiedykolwiek wymagana. U pacjentów z milczącymi lubminimalnie objawowymi kamieniami częstość występowania umiarkowanych do ciężkich objawów lub powikłań kamicy żółciowej wynosi od 2% do 6% rocznie, co prowadzi do skumulowanego wskaźnika 7% do 27% w ciągu pięciu lat.Prawdopodobnie wskaźnik ten jest wyższy u pacjentów, u których występują już objawy.
