terapia nowotworowa ewoluowała w celu strategicznej integracji różnych metod leczenia w celu optymalizacji szansy na wyleczenie. Chirurgia i radioterapia są stosowane w celu osiągnięcia kontroli lokoregionalnej, podczas gdy terapie ogólnoustrojowe (chemioterapia, terapia endokrynologiczna, terapie ukierunkowane molekularnie i terapie wspomagające (bisfosfoniany)) są stosowane w celu kontroli choroby rozproszonej (w nowotworach hematologicznych) lub choroby, która rozprzestrzeniła się poza miejsce pierwotne (w guzach litych). Połączenie różnych terapii w raku stało się trendem, nie tylko pomiędzy różnymi rodzajami terapii, ale także wieloma lekami o uzupełniających się mechanizmach. Te kombinacje mają lepszy wpływ na pięcioletnią przeżywalność i opóźniają nawrót nowotworu.
Chemioterapiaedit
na początku XX wieku słynny niemiecki chemik Paul Ehrlich zaczął opracowywać leki stosowane w leczeniu chorób zakaźnych. Był on Tym, który ukuł termin „chemioterapia” i zdefiniował go jako zastosowanie substancji chemicznych w leczeniu chorób, był również pierwszą osobą, która udokumentowała skuteczność modeli zwierzęcych do przesiewania serii substancji chemicznych pod kątem ich potencjalnej aktywności przeciwko chorobom, osiągnięcie, które miało poważne konsekwencje dla rozwoju leków na raka. Podczas II wojny światowej Narodowy Program rozwoju leków pojawił się jako Cancer Chemotherapy National Service Center. Dobre przykłady w leczeniu ostrej białaczki dziecięcej i zaawansowanej choroby Hodgkina zachęcały ludzi do przesiewania większej liczby substancji chemicznych o działaniu przeciwnowotworowym. Pod warunkiem różnorodności chemikaliów przeciwnowotworowych, ludzie zaczęli stosować koktajl różnych leków i zaskakująco okazało się, że będzie to miało lepszy wynik. Na początku ludzie nawet nie myśleli o tym, że komórki nowotworowe mogą zostać zabite przez chemikalia, nie mówiąc już o terapii specyficznej dla raka.
Immunoterapieedytuj
jeśli chodzi o immunoterapię, wcześnie wspomniał o niej James Allison, obecnie w University of Texas MD Anderson Cancer Center w Houston. Allison odkryła, że CTLA-4 hamuje limfocyty T, uniemożliwiając im rozpoczęcie pełnych ataków immunologicznych. Zastanawiał się, czy blokowanie blokera-cząsteczki CTLA-4-uwolniłoby układ odpornościowy do niszczenia raka. Ale w tym czasie ludzie uważali to za osobliwy pomysł i nikt go nie popierał. Ale wciąż się uczył i uzasadniał swoje uzasadnienie u myszy. Późniejsze badania kliniczne donoszono przeciwciało anty-CTLA-4 może zwiększyć pacjentów z przerzutowym czerniakiem żył 4 więcej miesięcy, przeciwciało anty-PD-1 wykazują również działanie przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych. Wykorzystanie układu odpornościowego gospodarza do walki z rakiem staje się coraz bardziej rozpowszechnionym pomysłem w terapii. Ponadto, crosstalk między postępującymi guzami i gospodarza układu odpornościowego wyniki w wielu nałożonych mechanizmów dodatkowej regulacji i ucieczki immunologicznej, które służą do utrzymania odpowiedzi immunologicznej na guzy zamknięte. Różne komórki odpornościowe, które promują wzrost guza i hamują związane z nowotworem odpowiedzi immunologiczne, w tym CD4+CD25+ FOXP3+regulatorowe komórki T (Tregs), CD4 + interleukina-17 produkujące komórki pomocnicze t, mieloidalne komórki supresorowe (Mdsc) i związane z guzem makrofagi (tam). Dodatkowe cechy mikrośrodowiska nowotworowego dodatkowo wyciszają przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, w tym wysoki poziom supresyjnych cytokin intratumoralnych (TGF-β, TNF, IL-10), konstytutywną lub indukowaną ekspresję cząsteczek punktu kontrolnego immunologicznego przez komórki nowotworowe (PD-L1, B7-H4) i różne inne zmiany fenotypowe, które prowadzą do ucieczki immunologicznej (utrata antygenów nowotworowych i innych cząsteczek niezbędnych do przetwarzania i prezentacji antygenu).
krzyż między chemioterapią a immunoterapiąedit
Chemioterapia może promować odporność nowotworu na dwa główne sposoby: a) poprzez zamierzony efekt terapeutyczny zabijania komórek nowotworowych przez immunogenną śmierć komórek oraz b) poprzez pomocnicze i w dużej mierze niedoceniane działanie zarówno na złośliwe, jak i normalne komórki gospodarza obecne w mikrośrodowisku nowotworu. Jednak wiele standardowych i dużych dawek chemioterapii może być również immunosupresyjnych, poprzez indukcję limfopenii lub przyczynianie się do dysfunkcji limfocytów. Oczywiste jest, że strategiczna integracja terapii immunologicznych ze standardowymi metodami leczenia raka, w szczególności lekami chemioterapeutycznymi, ma potencjał do ponownego zaprojektowania ogólnego środowiska gospodarza i lokalnego mikrośrodowiska nowotworu w celu zakłócenia szlaków tolerancji immunologicznej i supresji.
przykłady Kliniczneedytuj
istnieje kilka dobrych przykładów. Standardowym leczeniem pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B jest cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon (CHOP). Rytuksymab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi limfocytów B CD20, wykazuje aktywność terapeutyczną w rozproszonej limfomacie dużych limfocytów B5. Pacjenci udowodnili, że dodanie rytuksymabu do schematu CHOP zwiększa wskaźnik całkowitej odpowiedzi oraz wydłuża czas przeżycia wolny od zdarzeń i całkowity czas przeżycia u pacjentów w podeszłym wieku z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, bez klinicznie istotnego zwiększenia toksyczności. W przypadku przerzutowego raka piersi, który nadekspresuje HER2, chemioimmunoterapia ma również lepszy efekt. Gen HER2, kodujący receptor czynnika wzrostu HER2, ulega nadmiernej ekspresji w 25 do 30 procent nowotworów piersi, zwiększając agresywność guza. Trastuzumab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko HER2, badania kliniczne wykazały, że dodanie trastuzumabu do chemioterapii wiązało się z dłuższym czasem do progresji choroby, wyższym odsetkiem obiektywnej odpowiedzi, dłuższym czasem trwania odpowiedzi, niższym odsetkiem zgonów po 1 roku, dłuższym przeżyciem i 20-procentowym zmniejszeniem ryzyka zgonu, co dowodzi, że trastuzumab zwiększa korzyści kliniczne chemioterapii pierwszego rzutu w przerzutowym raku piersi, który wykazuje nadekspresję HER2.
