co to jest CHD8?
znajduje się na długim ramieniu chromosomu 14 w pozycji 11.2 CHD8 należy do rodziny białek wiążących chromodomainę-helikazę-DNA. CHD8 koduje zależny od ATP czynnik przebudowy chromatyny, który wiąże się z β-kateniną i negatywnie reguluje sygnalizację Wnt. CHD8 reguluje ekspresję sieci genów, w tym innych genów ryzyka autyzmu, i może odgrywać ważną rolę w rozwoju mózgu płodu.1,2,3 CHD8 wyraża się szeroko w dorosłym mózgu, ale jego ekspresja wydaje się być najwyższa we wczesnym okresie prenatalnego rozwoju człowieka.
znaczenie dla autyzmu:
CHD8 jest jednym z setek genów, które przyczyniają się do autyzmu. Znacząca genetyczna heterogeniczność tego zaburzenia, historycznie, utrudnia implikację poszczególnych genów w etiologii autyzmu przy użyciu tradycyjnych podejść do odkrywania genów, ale technologie sekwencjonowania nowej generacji zaczęły odkrywać niektóre z genetycznej złożoności autyzmu. Zastosowanie sekwencjonowania całego egzomu z dużymi kohortami autyzmu pozwoliło na wykrycie bardzo małych, rzadkich zmian w genach ryzyka „wysokiego zaufania” dla autyzmu. CHD8 pojawił się jako wiodący Gen kandydata na ryzyko autyzmu w kilku przełomowych badaniach genetycznych. Sekwencjonowanie Exome 209 dzieci z autyzmem z Simons Simplex Collection (SSC) przez O ’ ROAK et al. ujawniono nawracające mutacje utraty funkcji (LOF)tylko w dwóch genach, z których jednym był CHD8.4 w badaniu równoległym, Talkowski et al. zsekwencjonowano zrównoważone nieprawidłowości chromosomalne (BCAS)w grupie osób z zaburzeniami neurorozwojowymi i stwierdzono pojedyncze zakłócenie CHD8 u osoby z autyzmem.5 stosując zmodyfikowaną strategię inwersji molekularnej (MIP), O ’ ROAK et al. ukierunkowane 44 geny kandydujące u 2446 osób z autyzmem z SSC i znaleziono osiem osób z nawracającymi mutacjami obcięcia w CHD8. 6 ogólnie 0,35% uczestników SSC stwierdzono mutację w CHD8. Badania te dostarczyły istotnych dowodów na to, że mutacje CHD8 są zaangażowane w ryzyko autyzmu.
obecnie dwadzieścia cztery geny spełniają kryteria genu SFARI dla genu wysokiego ryzyka autyzmu. Badania szacują, że prawdopodobne mutacje zakłócające geny (LGD), w tym CHD8, stanowią około 10 procent przypadków autyzmu simplex.
fenotyp CHD8:
aby lepiej zrozumieć skomplikowany związek między fenotypem klinicznym autyzmu a genotypem, zaproponowano nowe podejścia do badania genetyki autyzmu. Jedną z takich metod jest podejście „genotyp-first”, w którym osoby są identyfikowane na podstawie specyficznych mutacji genowych i rekontaktowane w celu kompleksowego fenotypowania w klinice. Stosując tę metodę do autyzmu w celu ustalenia, czy CHD8 reprezentuje specyficzny Podtyp genetyczny autyzmu, Bernier i współpracownicy resekwencjonowali CHD8 u 3730 dzieci z autyzmem lub opóźnieniem rozwojowym i zidentyfikowali 15 niezależnych mutacji obciętych. Większość tych mutacji (13/15) była de novo i nie obserwowano mutacji zakłócających w dużej grupie kontrolnej, obejmującej rodzeństwo bez zmian. Osiem osób zostało następnie skontaktowanych i wzięło udział w kompleksowym, uporządkowanym badaniu charakterystyki.
dane z tej grupy połączono z informacjami z raportów klinicznych dotyczących siedmiu poprzednich pacjentów. Z badań tej kohorty wyłonił się wyraźny profil fenotypowy. Trzynaście z 15 osób (87 procent) spełniło surowe kryteria diagnostyczne autyzmu. Osiemdziesiąt procent osób miało makrocefalię, wskaźnik znacznie większy niż u uczestników SSC bez mutacji w CHD8. Dane dotyczące prędkości obwodu głowy wskazywały na wczesny wzrost orbitalnej głowy w pierwszych dwóch miesiącach po urodzeniu, z utrzymującym się dużym wzrostem głowy na poziomie lub powyżej 97. percentyla przez wczesne dzieciństwo. Zauważono również wyraźnie podobne i wyraźne rysy twarzy, w tym wydatne czoło, szeroko osadzone oczy, szeroki nos z pełnym czubkiem nosa i spiczasty podbródek. Większość (80 procent) badanych zgłaszało problemy żołądkowo-jelitowe, głównie znaczące zaparcia. Często zgłaszano również problemy ze snem, zwłaszcza z zasypianiem. Zaburzenia funkcji poznawczych były widoczne, ale bardzo zróżnicowane, a u niektórych osób mieściły się w normie. U dziewięciu pacjentów stwierdzono współistniejącą niepełnosprawność intelektualną.
badania na zwierzętach potwierdzają również wspólny fenotyp destrukcyjnych mutacji w CHD8. Zarówno modele danio pręgowanego, jak i myszy podsumowują aspekty ludzkiego fenotypu. Myszy z mutacjami do CHD8 wykazują makrocefalię i nieprawidłowości czaszkowo-twarzowe, a także deficyty uczenia się i pamięci.7,8,9 niektóre badania wykazały, że te zmutowane myszy wykazują cechy behawioralne podobne do autyzmu, które obejmują lęk, powtarzające się zachowanie i łagodne różnice w zachowaniu społecznym. Inne badania na myszach nie wykazały tych samych upośledzeń społecznych, które mogłyby odzwierciedlać różnice w metodologii badania. Morfant danio pręgowany rozwija makrocefalię i ma problemy z ruchliwością przewodu pokarmowego, podobne do problemów z zaparciami występujących u ludzi z zaburzeniami w CHD8.
przyszłe prace, które nadal definiują genetyczne podtypy autyzmu poprzez powiązanie fenotypów klinicznych z określoną etiologią genetyczną, pomogą udoskonalić spektrum autyzmu i pozwolą na ukierunkowanie terapii i terapii.
