pytanie kliniczne

czy u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych skojarzone leczenie aspiryną i klopidogrelem zapewnia większą ochronę przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi niż sama aspiryna?

Podsumowując

wśród pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych skojarzenie aspiryny z klopidogrelem nie zmniejszało znacząco częstości zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Podczas leczenia skojarzonego wystąpiło zwiększone krwawienie.

główne punkty

Aspiryna zapobiega niektórym, ale na pewno nie wszystkim, zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów wysokiego ryzyka. CAPRIE i inne badania wykazały, że inhibitor receptora p2y12 klopidogrel dodatkowo zmniejszał częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie skojarzone z aspiryną i klopidogrelem było z powodzeniem stosowane w ACS w cure, CREDO, CLARITY-TIMI i COMMIT. Nie wiadomo, czy korzyści z podwójnej terapii przeciwpłytkowej rozciągną się na leczenie bez ACS.

do badania dotyczącego klopidogrelu z powodu wysokiego ryzyka wystąpienia miażdżycy i stabilizacji niedokrwiennej, zarządzania i unikania (charyzmy) włączono 15 603 pacjentów ze stabilnym CAD lub w inny sposób z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej aspirynę w skojarzeniu z klopidogrelem lub aspirynę w monoterapii i obserwowali prospektywnie zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon z powodu choroby sercowo-naczyniowej. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 2,3 roku, częstość występowania złożonego wyniku zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonów związanych z CV była podobna w obu grupach (6,8% vs 7,3%). W grupie otrzymującej leczenie skojarzone wystąpiło zwiększone krwawienie.

analizy Post hoc w podgrupach wykazały, że u pacjentów z objawami zdarzenia sercowo-naczyniowe występowały rzadziej w terapii skojarzonej. Ponadto leczenie skojarzone wiązało się z mniejszą liczbą udarów niezakończonych zgonem w porównaniu do monoterapii aspiryną (2,4% vs 1,9%). Nie stwierdzono różnic w wynikach leczenia pomiędzy pacjentami, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwpłytkowe, a pacjentami, którzy nie otrzymywali tego leczenia.

w praktyce należy rozważyć stosowanie aspiryny w małych dawkach na dobę u wszystkich osób dorosłych w wieku powyżej 50 lat z czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Stosowanie klopidogrelu w monoterapii może być korzystne u pacjentów, u których wystąpił incydent sercowo-naczyniowy podczas stosowania aspiryny w monoterapii lub u pacjentów z alergią na aspirynę. Jednak CHARISMA i inne badania pomogły ustalić podwójne hamowanie przeciwpłytkowe u niewielu pacjentów innych niż pacjenci po operacji pomostowania serca lub umieszczeniu stentu wieńcowego. Badanie pacjentów z charyzmą pomogło wesprzeć hipotezę, że Podwójna terapia przeciwpłytkowa po TIA / udarze może być lepsza niż monoterapia.

wytyczne

ACCF/AHA CV primary prevention (2009, dostosowany)

• Aspiryna 75-162 mg/dobę zalecana dla wszystkich pacjentów z chorobą wieńcową, chyba że jest przeciwwskazana (Klasa 1, poziom a)
• klopidogrel 75 mg raz na dobę jest zalecany u pacjentów, którzy nie tolerują lub mają alergię na aspirynę (klasa I, poziom B)

AHA CVD i udar profilaktyka pierwotna (2014, dostosowane)

• u pacjentów z udarem niedokrwiennym NONCARDIOEMBOLIC lub TIA należy stosować leki przeciwpłytkowe, a nie doustne leki przeciwzakrzepowe (klasa i; poziom a).
• Aspiryna (50-325 mg / d) w monoterapii (klasa I; poziom dowodów a) lub połączenie aspiryny 25 mg i dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu 200 mg dwa razy na dobę (klasa i; poziom B) jest wskazana jako Leczenie początkowe po TIA lub udarze niedokrwiennym w zapobieganiu wtórnym.
• klopidogrel (75 mg) w monoterapii jest uzasadnioną opcją wtórnego zapobiegania udarowi zamiast aspiryny lub połączenia aspiryny z dipirydamolem (Klasa IIa; poziom B). Zalecenie to dotyczy również pacjentów uczulonych na aspirynę.
• skojarzenie aspiryny i klopidogrelu można rozważyć w celu rozpoczęcia leczenia w ciągu 24 godzin od niewielkiego udaru niedokrwiennego lub TIA i kontynuacji leczenia przez 90 dni(Klasa IIb; poziom B). (Nowe zalecenie z 2014 r.w odpowiedzi na wyniki badania CHANCE)
• połączenie aspiryny i klopidogrelu, rozpoczynane od kilku dni do lat po niewielkim udarze lub TIA i kontynuowane przez 2 do 3 lat, zwiększa ryzyko krwotoku w stosunku do każdego z tych leków w monoterapii i nie jest zalecane w rutynowej długoterminowej profilaktyce wtórnej po udarze niedokrwiennym lub TIA (Klasa III; poziom a).

aspiryna USPSTF do zapobiegania CVD (2009, dostosowany)

• zdecydowanie zaleca stosowanie aspiryny u mężczyzn w wieku 45-79 lat, jeśli zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego przewyższa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. (Stopień a)
• zdecydowanie zaleca stosowanie aspiryny u kobiet w wieku 55-79 lat, jeśli zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego przewyższa ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego. (Stopień a)

ACCP CVD profilaktyka pierwotna i wtórna (2012, dostosowany)

• w profilaktyce pierwotnej choroby wieńcowej zaleca się stosowanie niskiej dawki aspiryny (75-100 mg/dobę w stosunku do braku leczenia u pacjentów ≥50 bez objawowej choroby sercowo-naczyniowej.

projekt

• prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie
• N=15 603 pacjentów z klinicznie oczywistą chorobą sercowo-naczyniową lub wieloma czynnikami ryzyka
  • klopidogrel i aspiryna (N=7 802)
  • Placebo i aspiryna (N=7 801)
• Średnia obserwacja: 28 miesięcy
• analiza: intencja do leczenia

populacja

kryteria włączenia

• wiek ≥ 45 lat plus jeden z następujących stanów:
  • wiele czynników ryzyka miażdżycy
  • udokumentowana choroba wieńcowa
  • udokumentowana choroba naczyń mózgowych
  • udokumentowana objawowa choroba tętnic obwodowych

kryteria wykluczenia

• długotrwałe przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych lub NLPZ
• miało ustalone wskazania do leczenia klopidogrelem (takie jak niedawne ACS)
• aby poddać się rewaskularyzacji, nie mogli się zapisać do czasu po zabiegu.

charakterystyka wyjściowa

porównanie to aspirin / clopidogrel vs. aspiryna Halo.

• Median age: 64 vs 64 years
• Female: 29.7% vs. 29.8%
• włączenie subgroup
  • dokument, vascular disease: 77.7% vs. 78.1%
  • Multiple risk factors: 21.3% vs. 20.8%
  • Neither group: 1.0% vs. 1.1%
• baseline drug use:
  • Diuretic: 48.2% vs 47.1%
  • Nitrate: 23.2% vs. 24.1%
  • Beta-blocker: 55% vs. 55.7%
  • ACE inhibitor: 64% vs. 64.6%
  • ARB: 25.5% vs. 25.9%
  • Statin: 76.8% vs. 76.9%
  • leki przeciwcukrzycowe: 41.8% vs. 41.5%

interwencje

• wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy w dawce 75-162 mg na dobę
• Randomizowani do otrzymywania klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę lub placebo
• wszyscy pacjenci otrzymywali również odpowiednio standardowe leczenie (np. statyny i beta-blokery)
• obserwacja po 1, 3 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy do zakończenia badania.

wyniki

są terapią intensywną i standardową.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

wtórne wyniki

wtórny punkt końcowy skuteczności (pierwsze wystąpienie zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, przemijającego ataku niedokrwiennego lub procedury rewaskularyzacji) 16,7% vs.17,9% (RR 0,92; 95% CI, 0,86-0,995; P=0,04)

Analiza podgrup

klinicznie widoczna miażdżyca tętnic 6, 9% VS 7, 9% (RR 0, 88; 95%, 0, 77-0, 998; P=0, 046)

krytyka

analiza podgrup potwierdzająca korzyści z podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z objawami nie była wcześniej planowana. Wyniki te powinny być traktowane jako hipotezy generowania biorąc pod uwagę ich ukryte uprzedzenia.

finansowanie

• Sanofi-Aventis and Bristol-Myers Squibb

dalsze informacje

1. Pfeffer M, et al. „Charyzma podgrup i podgrupy charyzmy.”NEJM 2006; 355: 1744-1746.
2. 2, 0 2, 1 Zgodność: klopidogrel stosowany w zapobieganiu incydentom miażdżycowym. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. „Wpływ klopidogrelu w skojarzeniu z ASA vs. Asa wcześnie po TIA i udarze niedokrwiennym: podst. badania CHARISMA.”Int J 2011; 6(1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. „ACCF / AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults.”Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Udar mózgu 2014. 45:2160-236.
6. Krajowa izba rozrachunkowa. „Podsumowanie wytycznych: aspiryna w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym: USA Oświadczenie dotyczące rekomendacji Grupy Zadaniowej służb prewencyjnych.”Guideline.gov. Opublikowano 2009-06-30. Dodano: 2014-09-09
7. „Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithromptic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.”Klatka piersiowa. 2012; 141(2 sup):e637S-e668S.