Cushman wystąpiła w wieku osiemnastu lat 8 kwietnia 1835 roku w bostońskim Tremont Theatre. Następnie wyjechała do Nowego Orleanu, gdzie występowała z powodzeniem przez jeden sezon, po czym wróciła do Nowego Jorku, aby występować na podstawie kontraktu z Bowery Theatre. Zdobyła entuzjastyczne recenzje w Albany w Nowym Jorku za rolę Lady Macbeth.
w 1839 roku jej młodsza siostra Susan Webb Cushman została aktorką, a w wieku 14 lat ożenił się z Nelsonem merrimanem. Jej mąż porzucił ją, gdy była w ciąży, a Charlotte opiekowała się siostrą. Obie siostry zasłynęły grając razem Romeo i Julię, z Charlotte grającą Romeo i Susan grającą Julię.
w 1843 roku Cushman związał się romantycznie z Rosalie Sully, córką artysty Thomasa Sully ’ ego. W 1844 roku romans zakończył się. Zaczęła podróżować za granicę, występując w teatrze, a Sully zmarł wkrótce potem. Była również bardzo blisko z pisarką Anne Hampton Brewster około 1844 roku, ale presja społeczna ze strony brata Brewstera spowodowała, że musieli się rozstać. Brewster wspominał o ich idyllicznym czasie spędzonym razem w listach w 1849 roku. W końcu zostawiła portret Cushmana autorstwa Thomasa Sully ’ ego jako zapis do biblioteki Filadelfijskiej.
w 1848 roku Cushman poznała dziennikarkę, pisarkę i aktorkę Matildę Hays. Obie kobiety stały się bliskimi przyjaciółmi, a po krótkim czasie i korespondencji, zaangażowały się w romans. Przez następne dziesięć lat obaj byli ze sobą niemal bez przerwy. Stali się znani z ubierania się, a w Europie byli publicznie znani jako para.
w 1849 roku Cushman powrócił do Stanów Zjednoczonych i w 1852 roku zdecydował się odejść ze sceny. Zamieszkała u Haysa w Rzymie we Włoszech. Zaczęli żyć w amerykańskiej społeczności emigrantów, składającej się głównie z wielu lesbijskich artystów i rzeźbiarzy tamtych czasów. Cushman wykorzystała swój rozgłos do promowania prac afroamerykańskiej / rdzennej amerykańskiej rzeźbiarki, Edmonii Lewis, która stała się bliską przyjaciółką i której prace Cushman bardzo podziwiał.
w 1854 roku Hays opuścił Cushmana dla rzeźbiarki Harriet Hosmer, która zapoczątkowała serię zazdrosnych interakcji między trzema kobietami. Hays w końcu wróciła do Cushman, ale napięcia między nią a Cushman nigdy nie zostały naprawione. Pod koniec 1857 roku Cushman potajemnie związał się z rzeźbiarką Emmą Stebbins. Pewnej nocy, gdy Cushman pisał notatkę, Hays wszedł na nią. Podejrzewając, że list był do Stebbinsa, Hays zażądał, aby go zobaczył. Mimo że Cushman utrzymywała, że notatka nie była dla Stebbinsa, odmówiła pokazania jej Haysowi. Bójka, która nastąpiła, była wybuchowa. Hays wściekła się i zaczęła gonić Cushmana po domu, bijąc ją pięściami przy każdej okazji. Związek zakończył się natychmiast i Hays się wyprowadził. Następnie pozwała firmę Cushman, stwierdzając w swoim oświadczeniu, że poświęciła swoją karierę, aby wesprzeć karierę firmy Cushman i w związku z tym otrzymała pewną zapłatę. Cushman zapłacił jej nieznaną sumę i obie kobiety rozstały się na zawsze.
Emma Stebbins wprowadziła się do Cushmana krótko po rozstaniu. Kilka miesięcy później Cushman wyjechał do Ameryki na krótką trasę koncertową. Chociaż Cushman utrzymywała, że jest oddana Stebbinsowi, związała się z inną kobietą niedługo po rozpoczęciu jej związku ze Stebbinsem. Cushman poznał osiemnastoletnią aktorkę Emmę Crow, córkę Wayman Crow i zakochał się w niej. Obie kobiety nawiązały romans, a Cushman często nazywał ją”moją małą kochanką”.
przed wyjazdem do Włoch Cushman zaproponowała pożegnalny występ w Washington Theater w tytułowej roli Hamleta. Plakat reklamujący jej wygląd opisuje ją jako „damę powszechnie uznawaną za największą żyjącą aktorkę tragiczną”.
Kiedy Cushman wrócił do Włoch, w ślad za nim poszedł Kruk. Niedługo po przybyciu do Włoch Crow przyciągnął uwagę siostrzeńca Cushmana, Neda Cushmana. W kwietniu 1861 Ned Cushman i Emma Crow wzięli ślub.
przyjaźniła się z artystami, pisarzami i politykami. w 1860 roku często przebywała w domu Sekretarza Stanu Williama Sewarda, z którym była bardzo blisko zaprzyjaźniona. W lipcu 1861 Seward przedstawił ją prezydentowi Abrahamowi Lincolnowi, który powiedział jej, że Makbet jest jego ulubioną sztuką Szekspirowską i że ma nadzieję, że kiedyś zobaczy ją w roli Lady Makbet. W 1863 ponownie wróciła do Stanów Zjednoczonych, pojawiając się kilkakrotnie na rzecz Komisji sanitarnej. Lincoln widział ją w Makbecie w październiku w Grover ’ s Theatre wraz z rodziną. W ciągu ostatnich sześciu lat życia Cushman rozwinęła niezwykłą zdolność dramatycznego czytelnika, dając sceny z Szekspira, poezję balladową, wiersze dialektalne i humorystyczne utwory z sukcesem nie mniej zdecydowanym niż jej wcześniejsze triumfy dramatyczne. W 1871 roku, po pobycie w Europie, wznowiła swoją karierę w Stanach Zjednoczonych jako czytelniczka, oprócz spełnienia kilku dramatycznych zobowiązań.
jej pożegnalny występ ogłoszono co najmniej siedem razy w tylu różnych latach. Jej ostatni występ w Nowym Jorku odbył się w Booth ’ s theatre, gdzie zagrała rolę Lady Makbet. Podobnie pożegnała się w tej samej postaci w Filadelfii i innych miastach, a jej kariera zakończyła się w Bostonie, w Globe Theatre, 15 maja 1875 roku. Po wycieczce do Rochester, Buffalo i Syracuse, odeszła z dużym majątkiem do swojej willi w Newport, gdzie zapadła na ostatnią chorobę. W październiku wyjechała do Bostonu i poddała się leczeniu.
