Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono następujące ciężkie działania niepożądane, które zostały omówione bardziej szczegółowo w innych sekcjach oznakowania:

• neuropsychiatryczne zdarzenia niepożądane, w tym samobójstwa
• drgawki
• interakcje z alkoholem
• przypadkowe uszkodzenie
• zdarzenia sercowo-naczyniowe
• somnambulizm
• obrzęk naczynioruchowy i reakcje nadwrażliwości
• ciężkie reakcje skórne

w kontrolowanych placebo badaniach przed wprowadzeniem produktu Chantix najczęstsze zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem produktu Chantix (> 5% i dwukrotnie więcej niż u pacjentów otrzymujących placebo) to nudności, nieprawidłowe (żywe, niezwykłe lub dziwne) sny, zaparcia, wzdęcia i wymioty.

wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących 1 mg dwa razy na dobę wynosił 12% W przypadku preparatu Chantix w porównaniu do 10% W przypadku placebo w badaniach trwających trzy miesiące leczenia. W tej grupie częstość przerwania leczenia była wyższa niż w przypadku placebo w przypadku najczęstszych zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Chantix, była następująca: nudności (3% vs. 0,5% W przypadku placebo), bezsenność (1,2% vs.1,1% W przypadku placebo) i nieprawidłowe sny (0,3% vs. 0,2% W przypadku placebo).

zaprzestanie palenia tytoniu, z leczeniem lub bez leczenia, jest związane z objawami odstawienia nikotyny, a także jest związane z zaostrzeniem podstawowej choroby psychicznej.

doświadczenia w badaniach klinicznych

ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowana w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością obserwowaną w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

w okresie przed wprowadzeniem do obrotu preparatu Chantix, ponad 4500 pacjentów było narażonych na działanie preparatu Chantix, z czego ponad 450 było leczonych przez co najmniej 24 tygodnie i około 100 przez rok. Większość uczestników badania była leczona przez 12 tygodni lub krócej.

najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem preparatem Chantix są nudności, występujące u 30% pacjentów leczonych zalecaną dawką, w porównaniu z 10% pacjentów przyjmujących porównywalny schemat placebo.

W Tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Chantix i placebo w 12 – tygodniowych badaniach przed wprowadzeniem produktu do obrotu z ustaleniem dawki w pierwszym tygodniu . Zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane za pomocą słownika medycznego dotyczącego działań regulacyjnych (MedDRA, Wersja 7.1).

wartości w grupie wysokiego poziomu MedDRA (HLGT) zgłaszane u ≥ 5% pacjentów w grupie otrzymującej produkt Chantix w dawce 1 mg dwa razy na dobę i częściej niż w grupie placebo, są wymienione, wraz z podrzędnymi wartościami preferowanymi (PT) zgłaszanymi u ≥ 1% pacjentów otrzymujących produkt Chantix (i co najmniej 0, 5% częściej niż w grupie placebo). Blisko spokrewnione preferowane terminy, takie jak „bezsenność”, „bezsenność początkowa”, „bezsenność Środkowa”, „wczesne poranne przebudzenie”, zostały zgrupowane, ale indywidualni pacjenci zgłaszający dwa lub więcej zgrupowanych zdarzeń są liczeni tylko raz.

Tabela 3: często pojawiający się AEs (%) w badaniach kontrolowanych Placebo w stałej dawce (HLGTs ≥ 5% pacjentów w grupie otrzymującej Chantix w dawce 1 mg dwa razy na dobę i częściej niż Placebo I PT ≥ 1% w grupie otrzymującej Chantix w dawce 1 mg dwa razy na dobę, a co najmniej 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

pacjenci leczeni produktem Chantix w dawce 1 mg dwa razy na dobę w jednorocznym badaniu, w porównaniu do 8% pacjentów otrzymujących placebo).

poniżej znajduje się lista zdarzeń niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów leczonych produktem Chantix podczas wszystkich badań klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu i zaktualizowana na podstawie zbiorczych danych z 18 kontrolowanych placebo badań przed i po wprowadzeniu do obrotu, obejmujących około 5 000 pacjentów leczonych warenikliną. Zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane za pomocą MedDRA w wersji 16.0. Wykaz nie obejmuje zdarzeń wymienionych już w poprzednich tabelach lub gdzie indziej w etykietowaniu, zdarzeń, w przypadku których przyczyna narkotyków była odległa, zdarzeń, które były tak ogólne, że mogły być niedoinformowane, oraz zdarzeń zgłoszonych tylko raz, które nie miały znacznego prawdopodobieństwa wystąpienia ostrego zagrożenia życia.

zaburzenia krwi i układu chłonnego. Rzadko: niedokrwistość, limfadenopatia. Rzadko: leukocytoza, powiększenie śledziony, małopłytkowość.

zaburzenia serca. Rzadko: dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, tachykardia. Rzadko: ostry zespół wieńcowy, arytmia, migotanie przedsionków, bradykardia, trzepotanie serca, kory płucnej, choroba wieńcowa, dodatkowe skurcze komorowe.

zaburzenia ucha i błędnika. Rzadko: szumy uszne, zawroty głowy. Rzadko: głuchota, choroba Meniere ’ a.

zaburzenia endokrynologiczne. Rzadko: zaburzenia czynności tarczycy.

Zaburzenia oka. Rzadko: zapalenie spojówek, podrażnienie oka, ból oka, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia.

rzadko: przemijająca ślepota, podkapsułkowa zaćma, suchość oka, ślepota nocna, zaburzenia naczyniowe oka, światłowstręt, męty ciała szklistego.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Rzadko: zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych, nieprawidłowe wyniki analizy moczu.

zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Rzadko: cukrzyca, hipoglikemia. Rzadko: hiperlipidemia, hipokaliemia.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Częste: bóle stawów, bóle pleców, bóle mięśni. Rzadko: zapalenie stawów, kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe. Rzadko: zapalenie mięśni, osteoporoza.

zaburzenia układu nerwowego. Częste: zaburzenia uwagi, zawroty głowy. Rzadko: amnezja, drgawki, migrena, omdlenia, drżenie. Rzadko: zaburzenia równowagi, udar naczyniowo-mózgowy, dyzartria, upośledzenie umysłowe, stwardnienie rozsiane, VII porażenie nerwów, oczopląs, nadpobudliwość psychoruchowa, upośledzenie zdolności psychoruchowych, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia czucia, przemijający atak niedokrwienny, wady pola widzenia.

zaburzenia psychiczne. Rzadko: dysocjacja, zmniejszenie libido, wahania nastroju, zaburzenia myślenia. Rzadko: bradyfrenia, dezorientacja, euforia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Rzadko: oddawanie moczu w nocy, częstomocz, nieprawidłowości w oddawaniu moczu. Rzadko: kamica nerkowa, wielomocz, ostra niewydolność nerek, zespół cewki moczowej, zatrzymanie moczu.

zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Częste: zaburzenia miesiączkowania. Rzadko: zaburzenia erekcji. Rzadko: zaburzenia czynności seksualnych.

zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Częste: zaburzenia oddechowe. Rzadko: astma, krwawienie z nosa, alergiczny nieżyt nosa, zapalenie górnych dróg oddechowych. Rzadko: zapalenie opłucnej, zatorowość płucna.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Rzadko: trądzik, suchość skóry, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, pokrzywka. Rzadko: reakcje nadwrażliwości na światło, łuszczyca.

zaburzenia naczyniowe. Rzadko: uderzenia gorąca. Rzadko: zakrzepica.

preparat Chantix badano również w badaniach po wprowadzeniu do obrotu, w tym:

• (1) badanie z udziałem pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP),
• (2) badanie z udziałem ogólnie zdrowych pacjentów (podobne do tych z badań przed wprowadzeniem do obrotu), w którym pozwolono im wybrać datę rzucenia palenia między 8. a 35. dniem leczenia („badanie z instrukcją alternatywnej daty rzucenia palenia”),
• (3) badanie z udziałem pacjentów, u których nie udało się rzucić palenia podczas wcześniejszego leczenia produktem Chantix lub u których wystąpił nawrót po leczeniu („ponowne leczenie badanie”),
• (4) Badanie przeprowadzone u pacjentów ze stabilną chorobą układu krążenia,
• (5) badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów ze stabilną schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi,
• (6) badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi,
• (7) badanie końcowe dotyczące bezpieczeństwa neuropsychiatrycznego po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów bez zaburzeń psychicznych lub z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie oraz
• (8) badanie z udziałem pacjentów, którzy nie byli w stanie lub nie chcieli nagle rzucić palenia i którzy zostali poinstruowani o stopniowym rzuceniu palenia („gradual approach to quitting smoking trial”).

działania niepożądane w badaniu z udziałem pacjentów z POChP, w badaniu z alternatywnymi instrukcjami dotyczącymi rzucenia palenia oraz w badaniu ze stopniowym podejściem do rzucenia palenia były podobne do obserwowanych w badaniach przed wprowadzeniem produktu do obrotu. W badaniu dotyczącym ponownego leczenia profil częstych działań niepożądanych był podobny do opisywanego wcześniej, ale ponadto pacjenci leczeni warenikliną często zgłaszali również biegunkę (6% vs.4% u pacjentów otrzymujących placebo), zaburzenia i zaburzenia nastroju w depresji (6% vs. 1%) oraz inne zaburzenia i zaburzenia nastroju (5% vs. 2%).

w badaniu pacjentów ze stabilną chorobą sercowo-naczyniową zgłoszono więcej typów i większą liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z badaniami przed wprowadzeniem produktu do obrotu. Zdarzenia sercowo-naczyniowe zgłaszane z częstością ≥ 1% w każdej grupie leczonej w tym badaniu to:

zgony i ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące w ciągu 52 tygodni badania (zgłaszane do leczenia i niezwiązane z leczeniem) były oceniane przez zaślepiony, niezależny komitet. Następujące zdarzenia rozpoznane w wyniku leczenia występowały z częstością ≥ 1% w każdej z leczonych grup:

• niedojrzały zawał mięśnia sercowego (odpowiednio 1, 1% vs 0, 3% dla warenikliny i placebo) oraz
• hospitalizacja z powodu dławicy piersiowej (0, 6% vs 1, 1%).

w okresie obserwacji nieleczonej do 52 tygodni do orzekanych zdarzeń należały:

u niektórych pacjentów wymagających rewaskularyzacji wieńcowej poddano zabiegowi w ramach leczenia niedojrzałych zawałów mięśnia sercowego oraz hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 0,3% pacjentów w ramieniu warenikliny i u 0.6% pacjentów w ramieniu placebo w trakcie 52-tygodniowego badania.

w badaniu z udziałem pacjentów ze stabilną schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, 128 palaczy stosujących leki przeciwpsychotyczne zostało przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej wareniklinę (1 mg dwa razy na dobę) lub placebo przez 12 tygodni z 12-tygodniową obserwacją bez stosowania leku. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących wareniklinę były: nudności

• (24% vs 14,0% w grupie placebo), bóle głowy
• (11% vs 19% w grupie placebo) i wymioty
• (11% vs 9% w grupie placebo).

wśród zgłoszonych neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych, bezsenność była jedynym zdarzeniem, które wystąpiło w obu leczonych grupach u ≥5% pacjentów z częstością większą w grupie warenikliny niż w grupie placebo (10% vs.5%). Te częste i neuropsychiatryczne działania niepożądane wystąpiły w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni po ostatniej dawce badanego leku. Nie stwierdzono stałego pogorszenia schizofrenii w żadnej z leczonych grup, mierzonego za pomocą skali zespołu dodatniego i ujemnego. Nie stwierdzono ogólnych zmian w objawach pozapiramidowych, mierzonych za pomocą skali oceny Simpsona-Angusa. Przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas wizyt w klinice, w trakcie fazy kontrolnej leczenia i fazy kontrolnej, podawano skalę nasilenia samobójstw według schematu Columbia-Suicide Severity Rating Scale.

ponad połowa pacjentów miała w historii życia zachowania i (lub) myśli samobójcze (62% w grupie otrzymującej wareniklinę w porównaniu z 51% w grupie placebo), ale na początku badania żaden pacjent w grupie otrzymującej wareniklinę nie zgłaszał zachowań i (lub) myśli samobójczych w porównaniu z jednym pacjentem w grupie otrzymującej placebo (2%). Zachowania i (lub) myśli samobójcze zgłaszano u 11% pacjentów leczonych warenikliną i u 9% pacjentów otrzymujących placebo w fazie leczenia.

w okresie po zakończeniu leczenia zachowania i (lub) myśli samobójcze zgłaszano u 11% pacjentów w grupie otrzymującej wareniklinę i U 5% pacjentów w grupie placebo. Wielu pacjentów zgłaszających zachowania i myśli samobójcze w fazie obserwacji nie zgłaszało takich doświadczeń w fazie leczenia.

jednak w żadnej z leczonych grup nie pojawiły się nowe myśli lub zachowania samobójcze krótko (w ciągu tygodnia) po zakończeniu leczenia (zjawisko obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu). Nie było zakończonych samobójstw. Była jedna próba samobójcza u pacjenta leczonego warenikliną. Ograniczone dane z tego pojedynczego badania dotyczącego rzucania palenia nie są wystarczające do wyciągnięcia wniosków.

w badaniu z udziałem pacjentów z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (≥ 10%) u pacjentów przyjmujących wareniklinę były:

• nudności (27% VS 10% w grupie placebo),
• ból głowy (17 vs 11%),
• nieprawidłowe sny (11% vs 8%),
• bezsenność (11% vs 5%) i
• li > drażliwość (11% vs.8%).

dodatkowo U ≥ 2% pacjentów w obu grupach (odpowiednio wareniklina lub placebo) zgłaszano następujące zaburzenia psychiczne:

pacjenci leczeni warenikliną częściej niż pacjenci otrzymujący placebo zgłaszali jedno z różnych zdarzeń związanych z wrogością i agresją (3% vs.1%). Skale psychiatryczne nie wykazały różnic pomiędzy grupami otrzymującymi wareniklinę i placebo oraz ogólnego pogorszenia depresji w trakcie badania w obu badanych grupach. Odsetek pacjentów z myślami i (lub) zachowaniami samobójczymi był podobny w grupie otrzymującej wareniklinę i placebo w czasie leczenia (odpowiednio 6% i 8%) oraz w okresie obserwacji po leczeniu (odpowiednio 6% i 6%). Podczas leczenia (dzień 73) u pacjenta w grupie placebo wystąpiło jedno zdarzenie celowego samookaleczenia/możliwej próby samobójczej. Nie można było wykluczyć samobójstwa u jednego pacjenta, który zmarł w wyniku przedawkowania nielegalnych narkotyków 76 dni po ostatniej dawce badanego leku w grupie warenikliny.

w badaniu z udziałem pacjentów bez zaburzeń psychicznych lub z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie najczęstsze działania niepożądane u pacjentów leczonych warenikliną były podobne do obserwowanych w badaniach przed wprowadzeniem do obrotu. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 10% pacjentów leczonych warenikliną w całej badanej populacji były nudności (25% VS 7% w grupie placebo) i ból głowy (12% VS 10% w grupie placebo).

ponadto u ≥ 2% pacjentów w każdej z grup leczonych (wareniklina w porównaniu z placebo) w kohorcie zgłaszano następujące psychiczne zdarzenia niepożądane. W kohorcie niepsychicznej te działania niepożądane były

w kohorcie psychiatrycznej te działania niepożądane były następujące:

po wprowadzeniu produktu do obrotu

podczas stosowania produktu Chantix po jego dopuszczeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane. Ponieważ zdarzenia te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na lek.

u pacjentów próbujących rzucić palenie podczas przyjmowania leku Chantix zgłaszano::

• depresja,
• mania,
• psychoza,
• halucynacje,
• paranoja,
• urojenia,
• myśli samobójcze,

agresja,

• wrogość,

lęk i panika, a także

• myśli samobójcze, próby samobójcze i zakończone samobójstwo.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nowych lub nasilających się napadów u pacjentów leczonych produktem Chantix.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki pacjentów, u których podczas przyjmowania leku Chantix wystąpiło nasilone działanie odurzające alkoholu. Niektórzy zgłaszali zdarzenia neuropsychiatryczne, w tym nietypowe i czasami agresywne zachowanie.

zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

zgłaszano również ciężkie reakcje skórne, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, u pacjentów przyjmujących lek Chantix. Zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego (MI) i incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA), w tym incydenty niedokrwienne i krwotoczne u pacjentów przyjmujących lek Chantix. W większości zgłaszanych przypadków u pacjentów występowała wcześniej choroba sercowo-naczyniowa i (lub) inne czynniki ryzyka. Chociaż palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego i CVA, ze względu na czasowy związek między przyjmowaniem leków a zdarzeniami, nie można wykluczyć przyczyniania się do roli warenikliny.

zgłaszano przypadki hiperglikemii u pacjentów po rozpoczęciu leczenia preparatem Chantix. Istnieją doniesienia o somnambulizmie, w niektórych przypadkach powodującym szkodliwe zachowanie dla siebie, innych lub mienia u pacjentów leczonych preparatem Chantix.