Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD Candidate Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD Candidate Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD Candidate Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina

próby opracowania leków zwiększających poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) są zakorzenione w hipotezie HDL-C. Pochodząca z 1951 r.z badań Barra i współpracowników, a później poparta dowodami klinicznymi, takimi jak badanie Framingham, hipoteza ta sugeruje, że wraz ze wzrostem lub utrzymaniem się HDL-C na zalecanym poziomie lub powyżej zalecanego poziomu, rozwój miażdżycy zmniejsza się, a następnie zmniejsza się ryzyko sercowo-naczyniowe.

ponieważ niski poziom HDL-C i wysoki poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) zostały skorelowane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, opracowano różne produkty farmakologiczne z nadzieją na zmniejszenie śmiertelności związanej z poziomami LDL-C i HDL-C, które nie mieszczą się w normalnych granicach. Obecnie u pacjentów z niskim poziomem HDL-C stosuje się inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), fibraty i tiazolidynodiony. Podczas gdy te produkty farmakologiczne zapewniają umiarkowany wzrost poziomu HDL-C, nie są bez ograniczeń; w ten sposób farmaceutyczne dążenia do opracowania produktów przewyższających te podejścia są w toku.

w ciągu ostatnich kilku lat grupa leków znanych jako inhibitory białka przenoszącego Ester cholesterolu (cetp) była badana pod kątem ich potencjału do zwiększenia poziomu HDL-C i, w efekcie, zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.

CETP jest glikoproteiną, która pomaga w transferze estru cholesterolu i trójglicerydów z HDL-C do lipoproteiny zawierającej apolipoproteinę B, lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości i LDL-C. Z hamowaniem CETP, poziom HDL-C prawdopodobnie wzrośnie, podczas gdy poziom LDL-C spadnie.

od czasu odkrycia inhibitorów CETP przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny ich bezpieczeństwa i skuteczności.

Evacetrapib, torcetrapib i dalcetrapib są inhibitorami CETP, które kiedyś ubiegały się o zatwierdzenie przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków (FDA) u pacjentów z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i niskim poziomem HDL-C, ale ich rozwój został zatrzymany po tym, jak badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko śmiertelności, równoważność ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych z placebo i / lub brak znaczących klinicznie wyników.

pomimo braku wcześniejszych inhibitorów CETP na rynku, trajektoria anacetrapibu, inhibitora cetp opracowanego przez Merck, była początkowo bardziej obiecująca. Wczesne badania nad anacetrapibem wykazały znaczny wzrost poziomu HDL-C O 95% do 118% i znaczący spadek poziomu LDL-C O 29% do 37% w porównaniu z placebo. Ponadto anacetrapib był ogólnie dobrze tolerowany, bez istotnych różnic w działaniach niepożądanych w porównaniu z placebo. Jednak te wstępne badania nie miały na celu oceny wpływu anacetrapibu na zdarzenia sercowo-naczyniowe zorientowane na pacjenta, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badanie REVEAL, w którym uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów z miażdżycą naczyń, miało na celu ocenę potencjału anacetrapibu do poprawy wyników sercowo-naczyniowych. W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 4,1 roku naukowcy odkryli, że oprócz znacznego zwiększenia HDL-C i zmniejszenia LDL-C, anacetrapib zmniejszał ryzyko pierwszego poważnego zdarzenia wieńcowego o 9% i zmniejszał ryzyko zgonu wieńcowego lub zawału mięśnia sercowego o 11% w porównaniu z placebo. Pomimo pozytywnych wyników, Merck ostatecznie wstrzymał dążenie do zatwierdzenia przez FDA anacetrapibu. Chociaż statystycznie istotne, zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego zgłoszone w badaniu REVEAL jest w najlepszym razie niewielkie i, jak sugerują badacze badania REVEAL, prawdopodobnie wyjaśnione przez zmniejszenie LDL-C, a nie wzrost HDL-C. Brak klinicznie istotnej poprawy wyników wtórnych, potencjalne problemy z bezpieczeństwem i koszty wprowadzenia leku na rynek również mogły przyczynić się do decyzji Merck, aby nie ubiegać się o zatwierdzenie regulacyjne.

Koniec drogi?

czy to oznacza koniec inhibitorów CETP jako klasy? Być może.

obecnie trwają badania nad dwoma inhibitorami CETP. Dalcetrapid, któremu brakowało pozytywnych wyników w poprzednich badaniach, jest obecnie badany pod kątem zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego w badaniu III fazy u pacjentów z genotypem AA w SNP RS1967309. Badania farmakogenomiczne pacjentów z poprzednich badań tego inhibitora CETP wykazały pozytywny związek między tym genotypem a zmniejszonymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. CKD-519, kolejny inhibitor CETP, jest wcześnie rozwijany przez koreańską firmę farmaceutyczną.

choć pozostaje pewna nadzieja na inhibitory CETP, być może większe pytanie brzmi, czy sam poziom HDL-C powinien być celem terapii lekowej.

chociaż inhibitory CETP powodowały bardzo duży wzrost stężenia HDL-C, nie prowadziło to do klinicznie istotnych wyników. Dodatkowo, niektóre badania sugerują, że bardzo wysokie poziomy HDL-C są związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności. Wreszcie, podczas gdy badania pokazują, że poziomy HDL-C > 40 mg/dL u mężczyzn i > 50 mg/dL u kobiet są pożądane, większość wytycznych praktyki klinicznej zaleca stosowanie farmakoterapii przeciwko szczególnie niskim poziomom HDL-C, zwłaszcza jeśli pacjenci nie mają innych czynników ryzyka.

łącznie wszystko to sugeruje, że badania kliniczne nad pozostałymi inhibitorami CETP lub jakąkolwiek inną interwencją mającą na celu zwiększenie HDL-C będą musiały wyraźnie ustalić klinicznie istotne zmniejszenie zdarzeń sercowo-naczyniowych i / lub śmiertelności oraz korzystny długoterminowy profil bezpieczeństwa, zanim leki ukierunkowane na HDL-C zostaną uznane za użyteczne narzędzia do leczenia dyslipidemii i chorób sercowo-naczyniowych.

śledź aptekarzy Medscape na Twitterze: @MedscapePharm