Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

badania na zwierzętach sugerują, że skuteczność szczepień przeciwko wirusowi Vlpv L1 może być zależna od rozwoju neutralizujących przeciwciał IgG skierowanych przeciwko białkom kapsydu HPV-L1 powstałym w wyniku szczepienia.

badania kliniczne

śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (CIN) stopnia 2.i 3. lub gruczolakorak szyjki macicy in situ (AIS) są, odpowiednio, bezpośrednimi i koniecznymi prekursorami raka płaskonabłonkowego i gruczolakoraka szyjki macicy. Wykazano, że zapobiegają ich wykrywaniu i usuwaniu rak. Dlatego CIN2/3 i AIS (zmiany przedrakowe) służą jako zamiennikmarkers do zapobiegania rakowi szyjki macicy. W badaniach klinicznych oceniających skuteczność szczepionki CERVARIX, punktami końcowymi były przypadki CIN2 / 3 i AIS związane z HPV-16, HPV-18 i innymi onkogennymi typami HPV. Punktem końcowym było również trwałe zakażenie HPV-16 i HPV-18, utrzymujące się przez 12 miesięcy.

skuteczność szczepionki CERVARIX w zapobieganiu POTWIERDZONEMU histopatologicznie CIN2/3 lub AIS oceniano w 2 podwójnie zaślepionych,randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wzięło udział łącznie 19 778 kobiet w wieku 15 do 25 lat.

do badania 1 (HPV 001) włączono kobiety, u których nie stwierdzono DNA HPV (typy HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, i 68) w próbkach szyjki macicy, seronegatywne dla przeciwciał HPV-16 i HPV-18 i miały prawidłową cytologię. Jest to populacja, która prawdopodobnie jest „naiwna” bez aktualnego zakażenia HPV w czasie szczepienia i bez uprzedniej ekspozycji na HPV-16 lub HPV-18. Uczestnicy zostali włączeni do rozszerzonego badania obserwacyjnego (rozszerzenie badania1 ) w celu oceny długoterminowej skuteczności, immunogenności i bezpieczeństwa. Osoby te były obserwowane przez okres do 6,4 roku.

w badaniu 2 (HPV 008) kobiety były szczepione niezależnie od statusu DNA HPV, serostatu lub cytologii. Badanie to odzwierciedla populację kobiet nieleczonych wcześniej (bez aktualnego zakażenia i bez uprzedniej ekspozycji) lub nieleczonych wcześniej (z aktualnym zakażeniem i (lub) z wcześniejszą ekspozycją) na HPV. Przed szczepieniem próbki szyjki macicy oceniano na obecność onkogennego DNA HPV (typy HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, i 68) oraz serostatus przeciwciał HPV-16 i HPV-18.

w obu badaniach przeprowadzono badania na obecność onkogennych typów HPV przy użyciu PCR SPF10-LiPA25 w celu wykrycia DNA HPV w zarchiwizowanych próbkach biopsji.

skuteczność profilaktyczna przeciwko typom 16 i 18 HPV

Badanie 2

w tym badaniu kobiety były randomizowane i szczepione niezależnie od wyjściowego statusu DNA HPV, serostatu lub cytologii. Kobiety z DNA HPV-16 lub HPV-18 obecnym w wyjściowych próbkach szyjki macicy (dodatni wynik badania DNA HPV) uznano za obecnie zakażone tym specyficznym typem HPV. Jeśli DNA HPV nie zostało wykryte metodą PCR, kobiety uznano za ujemne. Dodatkowo, próbki szyjki macicy oceniano pod kątem nieprawidłowości cytologicznych i przeprowadzono testy serologiczne na obecność przeciwciał w surowicy przeciw HPV-16 i przeciw HPV-18. Kobiety z obecnymi w surowicy przeciwciałami przeciw HPV były narażone na zakażenie wirusem HPV i charakteryzowane jako seropozytywne. Kobiety seropozytywne wobec HPV-16 lub HPV-18, ale DNA ujemne dla tego specyficznego serotypu uznano za oczyszczone z wcześniejszego naturalnego zakażenia. Kobiety bez przeciwciał przeciwko HPV-16 i HPV-18 charakteryzowano jako seronegatywne. Przed szczepieniem 73.6% pacjentów nie było wcześniej (bez aktualnego zakażenia i bez ekspozycji na prior ) na HPV-16 i (lub) HPV-18.

punkty końcowe skuteczności obejmowały ocenę histologiczną zmian przedrakowych i dysplastycznych (stopnia 1.CIN, stopnia 2. lub stopnia 3.), IAI. Wirusologiczne punkty końcowe (DNA HPV w próbkach szyjki macicy wykryte metodą PCR) obejmowały trwające 12 miesięcy zakażenie (definiowane jako co najmniej 2 pozytywne próbki tego samego typu HPV w minimalnym odstępie 10 miesięcy).

kohortą zgodną z protokołem (ATP) dla skuteczności szczepionki przeciw HPV-16 i (lub) HPV-18 objęto wszystkich pacjentów, którzy otrzymali 3 dawki szczepionki, dla których dostępne były Wyniki oceny końcowej skuteczności i którzy mieli ujemny wynik HPV-16 i (lub) ujemny wynik DNA HPV-18 w punkcie początkowym oraz ujemny wynik DNA HPV-16 i (lub) ujemny wynik DNA HPV-18 w 6.miesiącu dla typu HPV rozważanego w analizie.Liczenie przypadków dla kohorty ATP rozpoczęło się 1 dnia po podaniu trzeciej dawki szczepionki. Kohorta ta obejmowała kobiety z prawidłową lub niską cytologią (nieprawidłowości cytologiczne, w tym atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym nasileniu lub płaskonabłonkowe zmiany wewnątrznabłonkowe o niskim stopniu nasilenia) przy linii podstawowej oraz wykluczone kobiety z cytologią o wysokim stopniu nasilenia.

całkowita kohorta zaszczepiona (TVC) dla każdej analizy skuteczności obejmowała wszystkich pacjentów,którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę szczepionki, dla których dostępne były oceny końcowe skuteczności, niezależnie od ich statusu HPVDNA, cytologii i serostatu na początku badania. Kohorta ta obejmowała kobiety z aktualnym zakażeniem HPV lub bez niego i (lub) wcześniejszą ekspozycją. Liczenie przypadków TVC rozpoczęło się w 1.dniu po pierwszej dawce.

nieleczona TVC jest podgrupą TVC, która miała normalcytologię i wykazywała ujemny wynik DNA HPV dla 14 onkogennych typów HPV i seronegatywnych dla HPV-16 i HPV-18 na początku badania.

wstępnie zdefiniowana analiza końcowa była wywołana zdarzeniami, tzn. wykonywana,gdy w kohorcie ATP narosło co najmniej 36 przypadków CIN2 / 3 lub AIS związanych z HPV-16 lub HPV-18. Średni okres obserwacji po podaniu pierwszej dawki wynosił około 39 miesięcy i obejmował około 3300 kobiet, które ukończyły wizytę w 48. miesiącu.

wstępnie zdefiniowana analiza na koniec badania została przeprowadzona pod koniec 4-letniego okresu obserwacji (tj. po zakończeniu przez wszystkich uczestników jednej z 48 wizyt) i obejmowała wszystkich uczestników z TVC. Średni okres obserwacji po podaniu pierwszej dawki wynosił około 44 miesiące i obejmował około 15 600 kobiet,które ukończyły wizytę w 48.miesiącu.

szczepionka CERVARIX była skuteczna w zapobieganiu zmianom nowotworowym lub AIS związanym z HPV-16 lub HPV-18 (Tabela 5).

Tabela 5: skuteczność szczepionki CERVARIX przeciw zmianom histopatologicznym związanym z HPV – 16 lub HPV-18 u kobiet w wieku 15-25 lat (zgodnie z protokołem kohorty) (Badanie 2)

osoby, które przed szczepieniem były już zakażone jednym typem HPV (16 lub 18) objętym szczepionką, były chronione przed zmianami przedrakowymi lub AIS i zakażeniem spowodowanym przez inny typ HPV objęty szczepionką.

odpowiedź immunologiczna po naturalnym zakażeniu nie zapewnia niezawodnej ochrony przed przyszłymi zakażeniami. Wśród pacjentów, którzy otrzymali 3 dawki szczepionki CERVARIX i którzy byli seropozytywni na początku badania oraz Dnanegatywni dla HPV-16 lub HPV-18 na początku badania i w 6.miesiącu badania, szczepionka CERVARIX zmniejszyła ryzyko trwającego 12 miesięcy zakażenia o 95,8% (96,1% CI: 72,4; 99,9) w końcowej analizie; wyniki te zostały potwierdzone w analizie końcowej badania (94,0%). Jednak liczba przypadków CIN2 / 3 lub AIS była zbyt mała w tych analizach, aby określić skuteczność przeciwko histopatologicznym punktom końcowym w tej populacji.

badanie 1 i rozszerzenie badania 1

w drugim podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu(badanie 1) skuteczność szczepionki CERVARIX w zapobieganiu zakażeniom HPV-16 lub HPV-18INCYDENT i utrzymującym się zakażeniom porównywano z 1113 kobietami w wieku od 15 do 25 lat. W populacji nie stosowano dotychczas onkogennego zakażenia HPV lub wcześniej narażono się na HPV-16 i HPV-18 w czasie szczepienia (całkowita kohorta). W rozszerzonym badaniu kontrolnym (rozszerzenie badania 1) włączono 776 pacjentów w celu oceny długotrwałej skuteczności, immunogenności i bezpieczeństwa szczepionki CERVARIX. Osobniki te przetrwały do 6,4 roku.

w badaniu 1 i przedłużonym badaniu 1, z opóźnieniem do 6, 4 lat (średnio 5,9 lat), u wcześniej nieleczonych kobiet w wieku od 15 do 25 lat, skuteczność przeciwko CIN2/3 lub AIS związanym z HPV-16 lub HPV-18 wynosiła 100%(98, 67% CI: 28, 4, 100). Skuteczność przeciwko 12-miesięcznemu przetrwałemu zakażeniu HPV-16 lub HPV-18 wynosiła 100% (98,67% CI: 74,4,100). Przedział ufności odzwierciedlony w tej ostatecznej analizie wynika z korekty statystycznej dla analiz przeprowadzonych wcześniej.

skuteczność przeciwko typom HPV 16 i 18, niezależnie od aktualnego zakażenia lub wcześniejszej ekspozycji na HPV-16 lub HPV-18

Badanie 2

badanie obejmowało kobiety bez względu na status DNA HPV(obecne zakażenie) i serostatus (wcześniejsza ekspozycja) na typy HPV-16 lub HPV-18 w momencie rozpoczęcia badania. Analizy skuteczności obejmowały zmiany występujące u kobiet bez względu na wyjściowy status DNA i serostatus, w tym zakażenia HPV występujące podczas pierwszego szczepienia oraz zakażenia nabyte po podaniu dawki 1.In w tej populacji, obejmującej kobiety nieleczone wcześniej (bez aktualnego zakażenia i uprzedniej ekspozycji) oraz kobiety nieleczone wcześniej, szczepionka CERVARIX była skuteczna w zapobieganiu zmianom nowotworowym lub AIS związanym z HPV-16 lub HPV-18(Tabela 6).

jednakże, wśród kobiet z dodatnim DNA HPV, niezależnie od wartości wyjściowej serostatu, nie było wyraźnych dowodów na skuteczność przeciwko działaniom przedkażeniowym lub AIS związanym z HPV-16 lub HPV-18 (Tabela 6).

Tabela 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. tabela nie uwzględnia chorób wywołanych przez typy HPV nie objęte szczepionką. grupa kontrolna szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A. b przedział ufności 96,1% odzwierciedlony w końcowej analizie wynika z korekty statystycznej dla wcześniej przeprowadzonej interimanalizy. C TVC nieleczone: obejmuje wszystkie osoby zaszczepione (które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki) z prawidłową cytologią, z ujemnym DNA HPV dla 14 typów HPV o działaniu przeciwnowotworowym oraz seronegatywnym dla HPV-16 i HPV-18 na początku badania (N).Liczenie przypadków rozpoczęło się w 1.dniu po podaniu pierwszej dawki. podzbiór dTVC: Obejmuje wszystkie osoby zaszczepione (które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki), u których stwierdzono dodatni wynik DNA HPV na obecność HPV-16 lub HPV-18ir w punkcie wyjściowym (N). Liczenie przypadków rozpoczęło się w 1. dniu po podaniu pierwszej dawki. E TVC: obejmuje wszystkie osoby zaszczepione (które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki), niezależnie od statusu DNA HPV i serostatu przed rozpoczęciem badania (N).Liczenie przypadków rozpoczęło się w 1.dniu po podaniu pierwszej dawki. skuteczność szczepionki fobserved obejmuje skuteczność profilaktyczną szczepionki Cervarix oraz wpływ szczepionki CERVARIX na przebieg zakażeń obecnych podczas pierwszego szczepienia.

4 o skuteczności profilaktycznej przeciwko typom HPV-16, HPV-18 i HPV nie będącym szczepionką oraz o udziale w chorobie.

w populacji,która nie była wcześniej leczona onkogennym HPV (nie była wcześniej leczona TVC), szczepionka CERVARIX zmniejszała ogólną częstość występowania CIN1/2/3 lub AIS, CIN2/3 lub AIS oraz cin3 lub AIS niezależnie od typu DNA HPV w przypadku zmiany chorobowej (Tabela 7). W populacji kobiet nieleczonych i nieleczonych (TVC) wykazano skuteczność szczepionki przeciwko Cin 1/2/3 lub AIS, CIN2/3 lub AIS oraz CIN3 lub AIS u wszystkich kobiet niezależnie od typu DNA HPV w przypadku zmiany chorobowej (Tabela 7).

Tabela 7: Skuteczność szczepionki CERVARIX w zapobieganiu CIN lub AIS niezależnie od typu HPV u kobiet w wieku od 15 do 25 lat, niezależnie od aktualnego lub wcześniejszego zakażenia typami HPV Szczepionkowymi lub nieszczepionymi(Badanie 2)

przeprowadzono analizy na koniec badania w celu oceny wpływu szczepionki CERVARIX na CIN2/3 lub AIS ze względu na specyficzne typy HPV nieszczepione. ATPcohort do tych analiz obejmował wszystkich pacjentów, niezależnie od serostatus, który otrzymał 3 dawki szczepionki CERVARIX i miał ujemny wynik dna dla specyficznego typu HPV atbaseline i miesiąc 6. Analizy te przeprowadzono również w populacji naiwnej przez TVC.

immunogenność

nie określono minimalnego miana anty-HPV nadającego skuteczność ochronną.

odpowiedź przeciwciała na HPV-16 i HPV-18 mierzono stosując specyficzny dla typu test ELISA (opracowany przez GlaxoSmithKline) i test neutralizacji oparty na apseudowirionie (pbna). W podgrupie badanych osób na obecność HPV-16 i HPV-18 wykazano korelację testu ELISA z PBNA. Skala tych testów jest unikalna dla każdego typu HPV i każdego testu, dlatego porównywanie między typami lub testami HPV nie jest właściwe.

czas trwania odpowiedzi immunologicznej

czas trwania odporności po całkowitym schemacie szczepienia szczepionką CERVARIX nie został ustalony. W badaniu 1 i badaniu 1 wydłużenie, odpowiedź immunologiczną na HPV-16 i HPV-18 oceniano przez okres do 76 miesięcy po podaniu pierwszej dawki u kobiet w wieku od 15 do 25 lat.Indukowane szczepionką średnie geometryczne miana (GMT) zarówno dla HPV-16, jak i HPV-18 osiągnęły szczyt w 7.miesiącu, a następnie osiągnęły plateau utrzymujące się od 18. do 76. miesiąca. We wszystkich punktach czasowych,>98% badanych było seropozytywnych dla obu HPV-16 (≥8 EL.U./ mL, granica wykrywalności) i HPV-18 (≥7EL.U. / mL, granica wykrywalności) metodą ELISA.

w badaniu 2 immunogenność oceniano za pomocą seropozytywów i GMT dla ELISA i PBNA (tabela 8). Kohorta ATP dotycząca immunogenności obejmowała wszystkich ocenianych pacjentów, dla których dostępne były dane dotyczące immunogenności. Obejmowały one osoby, u których dostępne były wyniki testów na obecność przeciwciał przeciwko co najmniej jednemu typowi szczepionki.W badaniu uwzględniono osoby, u których doszło do zakażenia HPV-16 lub HPV-18 w trakcie badania.

tabela 8: Utrzymywanie się średnich geometrycznych mian przeciwciał anty-HPV(GMT) i wskaźników Seropozytywności HPV-16 i HPV-18 U początkowo seronegatywnych kobiet w wieku od 15 do 25 lat (zgodnie z protokołem kohortą dla immunogenicitya) (Badanie 2)

pomostowanie skuteczności u kobiet i młodzieży

immunogenność szczepionki CERVARIX oceniano w 3 badaniach klinicznych z udziałem 1 275 dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat wieku, który Otrzymałw co najmniej jedną dawkę szczepionki Cervarix.

badanie 3 (HPV 013) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą,w którym 1035 osób otrzymało szczepionkę CERVARIX, a 1032 osób otrzymało szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A 360 EL.U. jako szczepionka kontrolna z podgrupą osób ocenianych pod kątem immunogenności. Wszyscy początkowo seronegatywni pacjenci w grupie, która otrzymała szczepionkę CERVARIX, byli seropozytywni po szczepieniu, tzn. mieli poziomy przeciwciał przekraczające granicę wykrywalności testu dla obu HPV-16 (≥8 EL.J. / mL) i HPV-18 (≥7 EL.U. / mL) antygeny. Gmts dla przeciwciał anty-HPV-16 i anty-HPV-18 u pacjentów początkowo seronegatywnych przedstawiono w tabeli 9.

tabela 9: średnie geometryczne miana (GMT) w miesiącach 7 i 18 dla początkowo seronegatywnych kobiet w wieku od 10 do 14 lat(zgodnie z protokołem kohorty Immunogenicitya) (badanie 3)

w badaniu 4 (HPV 012) immunogenność szczepionki Cervarix podawanej dziewczętom w wieku od 10 do 14 lat porównywano z tą infemales 15 do 25 lat. Odpowiedź immunologiczna u dziewcząt w wieku od 10 do 14 lat mierzona miesiąc po podaniu 3 dawki była nie gorsza od obserwowanej w grupie wiekowej od 15 do 25 lat zarówno dla antygenów HPV-16, jak i HPV-18 (Tabela 10).

Tabela 10: Średnie geometryczne miana (GMT) i wskaźniki seropozytywności w 7.miesiącu u początkowo seronegatywnych kobiet w wieku od 10 do 14 lat w porównaniu z kobietami w wieku od 15 do 25 lat (zgodnie z protokołem) (badanie 4)

w badaniu 5 analiza post-hoc porównywała niegroźność szczepionki CERVARIX podawanej dziewczętom w wieku od 9 do 14 lat (n =68) z działaniem szczepionki u kobiet w wieku od 15 do 25 lat (N = 68). 114). U tych osób początkowo seronegatywnych odpowiedź immunologiczna u dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat, mierzona miesiąc po podaniu 3.dawki, była nie gorsza niż obserwowana u kobiet w wieku od 15 do 25 lat zarówno dla antygenów HPV-16, jak i HPV-18. GMT dla przeciwciał anty-HPV-16 i anty-HPV-18 w 7. miesiącu wynosiło 22 261,3 EL.U. / mL i 7,398.8 EL.U. / mL odpowiednio u dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat i 10 322,0 EL.U. / mL i 4,261.5 EL.J. / mL odpowiednio u kobiet w wieku od 15 do 25 lat.

na podstawie tych danych dotyczących immunogenności wnioskuje się o skutecznościcervarix u dziewcząt w wieku od 9 do 14 lat.