co to jest Cellular & terapia genowa?

geny są definiowane przez NIH jako „podstawowa fizyczna i funkcjonalna jednostka dziedziczności.”Otrzymujemy te cenne sekwencje DNA od naszych rodziców, jednak geny wykraczają daleko poza dziedziczenie. Geny są kodem do tworzenia wszystkich białek w organizmach żywych i służą jako metaforyczny podręcznik dla białek naszego ciała.

Ten zestaw instrukcji kładzie podwaliny pod potoczny budulec życia: komórki. Brakujące sekcje lub strony w tej instrukcji, znane jako mutacje genetyczne, mogą powodować poważne dysfunkcje na poziomie genetycznym lub komórkowym. Te dysfunkcje, jeśli są wystarczająco poważne, mogą objawiać się jako zespoły lub choroby. Tradycyjne terapie małocząsteczkowe często zawodzą w leczeniu tego typu dysfunkcji. Terapie komórkowe i genowe oferują jednak obietnicę w przypadku nieleczonych zespołów lub chorób spowodowanych mutacjami genetycznymi.

terapie komórkowe i genowe mają potencjał, aby położyć podwaliny pod kolejną dużą zmianę paradygmatu w rozwoju leków. Podobnie jak leczenie przeciwciałami monoklonalnymi całkowicie zmieniło możliwości leczenia w niektórych obszarach terapeutycznych, terapie komórkowe i genowe oferują obietnicę leczenia, a w niektórych przypadkach potencjalnie leczenia chorób, które nie mają obecnego standardu opieki lub gdzie tradycyjnie dostępne było tylko leczenie objawowe.

różnice między terapią komórkową i genową

według dr Keitha Wonnacotta, byłego szefa Oddziału terapii komórkowych CBER, somatyczną terapię komórkową można zdefiniować jako „autologiczne, allogeniczne lub ksenogeniczne komórki, które zostały rozmnożone, rozszerzone, wybrane, leczone farmakologicznie lub w inny sposób zmienione w cechach biologicznych ex vivo, które mają być podawane ludziom i mają zastosowanie do zapobiegania, leczenia, leczenia, diagnozowania lub łagodzenia chorób lub urazów.”Innymi słowy, terapia komórkowa polega na wykorzystaniu nienaruszonych komórek, pochodzących od pacjenta lub ze źródła zewnętrznego, do leczenia choroby.

podczas gdy cele terapii komórkowych i genowych są takie same, sposób, w jaki te zabiegi wywierają działanie farmakologiczne, jest inny. FDA definiuje terapię genową jako leczenie, które „ma na celu Modyfikację lub manipulowanie ekspresją genu lub zmianę właściwości biologicznych żywych komórek do celów terapeutycznych.”

w istocie terapia komórkowa wykorzystuje rzeczywiste komórki jako terapię, podczas gdy terapia genowa zmienia materiał genetyczny pacjenta, aby pacjent zaczął produkować same zdrowe komórki. Chociaż zabiegi komórkowe i genetyczne działają inaczej na poziomie biologicznym, są one regulowane przez Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) i Office of tissue and Advanced Therapies (OTAT). FDA opracowała listę wszystkich zatwierdzonych przez FDA terapii komórkowych i genowych. Poniżej opisano kilka przykładów terapii komórkowych i genowych.

przykłady terapii komórkowych

podczas gdy historia terapii komórkowych rozpoczęła się od leczenia ludzkich komórek progenitorowych (HPC) krwi pępowinowej, prawdziwie przełomowym osiągnięciem w terapii komórkowej było wynalezienie immunoterapii limfocytów T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T).

terapia CAR-T obejmuje wiele etapów, z których pierwszym jest pozyskanie własnych komórek T pacjenta. Komórki są następnie genetycznie modyfikowane za pomocą transgenu wektora wirusowego, który koduje różne chimeryczne receptory antygenowe (CAR) istotne dla choroby będącej przedmiotem zainteresowania. Zmodyfikowane komórki są następnie ponownie podawane pacjentowi (znane jako autologiczny przeszczep), gdzie komórki CAR-T eliminują komórki wykazujące ekspresję docelowego antygenu. Poniżej przedstawiono kilka przykładów terapii CAR-T:

Kymriah (tisagenlecleucel)

opis: Kymriah jest ukierunkowaną na CD19 terapią CAR-T stosowaną w leczeniu specyficznych białaczek i chłoniaków (wymienionych poniżej), która jest podawana we wlewie dożylnym (IV).
Producent: Novartis
rok homologacji: 2017
oznaczenia: 1. Pacjenci w wieku do 25 lat z prekursorem B-cell ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), która jest oporna lub w drugim lub późniejszym nawrocie choroby. 2. Dorośli pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie (R/R) chłoniakiem z dużych komórek B po dwóch lub więcej liniach leczenia układowego, w tym rozproszonym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), nie określono inaczej, chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu i DLBCL wynikającym z chłoniaka grudkowego

Yescarta (axicabtagene ciloleucel)

opis: Yescarta to terapia CAR-T ukierunkowana na CD19 stosowana w leczeniu specyficznych chłoniaków limfocytów B (wymienionych poniżej), które podaje się we wlewie dożylnym (IV).
Producent: Kite Pharma
rok zatwierdzenia: październik 2017
wskazania: leczenie dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B po dwóch lub więcej liniach Terapii Systemowej, w tym rozproszonym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) nie określono inaczej, pierwotnym chłoniakiem z dużych komórek B śródpiersia, chłoniakiem z dużych komórek B wysokiej klasy i DLBCL powstającym w wyniku chłoniaka grudkowego.

przykłady terapii genowych

terapia genowa polega na wykorzystaniu materiału genetycznego do zmiany sposobu ekspresji białek w celu złagodzenia lub wyleczenia choroby. FDA określa 3 potencjalne mechanizmy terapii genowej, które są wyróżnione poniżej:

1. zastąpienie genu chorobotwórczego zdrową kopią genu
2. inaktywacja genu chorobotwórczego, który nie działa prawidłowo
3. wprowadzenie nowego lub zmodyfikowanego genu do organizmu, aby pomóc w leczeniu choroby

dostępne są różne metody terapii genowej, obejmujące wykorzystanie plazmidu DNA, wektorów wirusowych (takich jak lentivirus i adenowirusy), wektorów bakteryjnych, technologii edycji genów u ludzi (takich jak CRISPR-Cas9) i pochodne komórkowych produktów terapii genowej (jak terapie CAR-T). Tylko dwie terapie genowe zatwierdzone przez FDA są wymienione poniżej:

Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)

opis: Zolgensma jest rekombinowaną terapią genową opartą na AAV9, zaprojektowaną w celu dostarczenia kopii genu kodującego białko ludzkiego przetrwałego neuronu ruchowego (SMN) do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), który jest podawany w infuzji dożylnej.
Producent: AveXis
rok homologacji: 2019
oznaczenia: Leczenie dzieci w wieku poniżej 2 lat z SMA z mutacjami BI-allelicznymi w genie survival motor neuron 1 (SMN1)

Luxturna (voretigene neparvovec-rzel)

opis: Luxturna jest terapią genową AAV do iniekcji podretinalnej. Luxturna dostarcza normalny gen kodujący ludzkie nabłonek barwnikowy 65 kDa (RPE65) do komórek siatkówki u osób z obniżonym lub nieobecnym poziomem biologicznie aktywnego RPE65.
Producent: Spark Therapeutics
rok homologacji: grudzień 2017
wskazania: Leczenie pacjentów z potwierdzoną dystrofią siatkówki związaną z bialleliczną mutacją RPE65. Pacjenci muszą mieć zdolne do życia komórki siatkówki określone przez lekarza prowadzącego.

implikacje na rozwój leków

jak wcześniej stwierdzono, terapie komórkowe i genowe mogą zapoczątkować nowy paradygmat rozwoju leków. Podczas gdy rozwój tych terapii jest nowym obszarem zarówno dla sponsorów, jak i FDA, ponieważ wiedza medyczna nadal rozszerza się w tym obszarze, FDA ma lepsze zrozumienie, jak regulować i kierować ścieżką rozwoju tego rodzaju zabiegów.

FDA ma repozytorium przewodników terapii komórkowej i genowej, aby kierować rozwojem takich zabiegów. Przed 2000, tam być tylko jeden dostępny wytyczne dla ludzki somatyczny komórkowy i genowy terapia. W ciągu ostatnich 20 lat agencja wydała wiele przewodników, a w samym 2020 roku ukazało się 7 przewodników wstępnych.

pomimo nowo opublikowanych wytycznych projektowych i setek otwartych komórek i terapii genowej INDs, istnieje stosunkowo niewielka liczba kandydatów, które zostały zatwierdzone przez FDA na rynku. Rozbieżność między liczbą badanych kandydatów a liczbą zatwierdzeń w obszarze terapii komórkowej i genowej podkreśla potrzebę opinii ekspertów i metod ilościowych do określania właściwej dawki produktów terapii komórkowej i genowej.

nowe metody ilościowe, takie jak systemy ilościowe farmakologia (QSP) i analizy zależności ekspozycja‑odpowiedź, w połączeniu z tradycyjnymi populacyjnymi analizami farmakokinetycznymi, mogą dostarczyć wskazówek na temat strategii dawkowania w celu złagodzenia niepożądanych zdarzeń, przy jednoczesnym maksymalizacji skuteczności. Tego typu analizy, w połączeniu z ekspertyzą w danej dziedzinie, mogą stanowić różnicę między nieudanym kandydatem a zatwierdzeniem rynkowym.

wnioski

terapie komórkowe i genowe wykorzystują zarówno własne komórki organizmu, jak i informacje genetyczne do walki z chorobami, ale robią to na różne sposoby. Terapia komórkowa wykorzystuje rzeczywiste komórki jako terapię, podczas gdy terapia genowa zmienia materiał genetyczny pacjenta. Oba rodzaje terapii oferują ogromną obietnicę leczenia i leczenia chorób, które do niedawna nie miały możliwości leczenia.

podczas gdy każdy program rozwoju leków może stawić czoła pułapkom i niepewności, rozwój terapii komórkowych i genowych często stanowią wyjątkowe wyzwania wykraczające poza te napotkane dla leków małocząsteczkowych.

starsi konsultanci i naukowcy Nuventra mają duże doświadczenie w opracowywaniu terapii komórkowych i genowych. Niezależnie od potrzeb związanych z opracowywaniem leków — skontaktuj się z nami, aby dowiedzieć się, jak Nuventra może pomóc w maksymalizacji Twojego sukcesu.

Pobierz Blog w formacie PDF

skontaktuj się z nami