Transdukcja sygnału i Heterodimer Ig-α/β (CD79a/CD79b)
heterodimeryczny Składnik transdukcji sygnału kompleksu BCR, który wiąże się z mIg, został oznaczony CD79. Składa się z heterodimeru Iga (CD79a) i Igß (CD79b). CD79 jest odpowiedzialny za transport mIg na powierzchnię komórki i za przekazywanie sygnałów BCR do komórki.43,44
CD79a/IGA jest kodowana przez CD79a/MB-1 (chromosom 19q13.2) jako 226 aminokwasowa glikoproteina o masie około 47 kDa. Dokładna masa cząsteczkowa zależy od stopnia glikozylacji. CD79b / B29 (chromosom 17q23) koduje CD79b / Igß, który jest 229-aminokwasową glikoproteiną o masie około 37 kDa. CD79a i CD79b mają strukturę Egzon-intron, podobną do struktury genów kodujących cząsteczki koreceptora CD3 TCR. Podobieństwa te sugerują, że zarówno koreceptory BCR, jak i TCR są potomstwem wspólnego genu przodków. Iga i Igß zawierają pojedynczą domenę IgSF Ig (111 pozostałości Typu C dla IgA i 129 pozostałości typu V dla Igß). Każdy z nich zawiera również wysoce zachowaną domenę transmembrany i cytoplazmatyczny ogon aminokwasu 61-(IgA) lub 48-(Igß), który również wykazuje uderzającą ewolucyjną konserwację aminokwasów.
Iga i Igß ulegają ekspresji przez najwcześniejsze komórki progenitorowe limfocytów B przed rearanżacją łańcucha Igµ H. Heterodimer CD79 był obserwowany na powierzchni wczesnych komórek progenitorowych B przy braku Igµ, chociaż żadne białko nie jest wymagane, aby komórki progenitorowe zaangażowały się w linię komórek B.W późniejszym okresie rozwoju, Iga i Igß współwystępują razem z IGS wszystkich izotypów na powierzchni komórek B jako dojrzały kompleks BCR.Białka CD79 są specyficzne dla linii B i ulegają ekspresji w trakcie limfopoezy B. Doprowadziło to do ich wykorzystania jako markerów do identyfikacji nowotworów limfocytów B.
zdolność sygnalizacyjna zarówno Iga, jak i Igß znajduje się w immunoreceptorowym motywie aktywacyjnym opartym na TYROZYNIE (ITAM), który ma sekwencję konsensusową D/ixxyxxl(x)7YxxL, gdzie x jest dowolnym aminokwasem. Podobne itamy znajdują się również w domenie cytoplazmatycznej cząsteczek, które kojarzą się z receptorem antygenowym limfocytów T (CD3) i niektórymi receptorami Fc (Rozdział 15) oraz sygnalizują ten receptor. Fosforylacja obu tyrozyn w obu Itamach Iga / β jest uważana za konieczny początkowy etap propagacji receptora antygenowego do jądra komórkowego.44,48
itamy fosforylowane tyrozyną służą jako wydajne miejsca wiązania domen src homology 2 (SH2), które są obecne w dużej liczbie cytozolowych cząsteczek sygnałowych. Niejasne pozostaje, czy Iga i Igß jakościowo różnią się wkładem w sygnalizację BCR, czy też są funkcjonalnie zbędne, ponieważ istnieją dowody na poparcie obu poglądów. Co więcej, wysoki stopień zachowania ewolucyjnego w części nie-ITAM domen cytoplazmatycznych sugeruje dodatkowe, jak dotąd nietypowe, role sygnalizacyjne dla cytoplazmatycznych ogonów tych cząsteczek ponad pozytywną sygnalizację za pośrednictwem Itam.
Iga i Igß są kowalencyjnie związane przez mostek dwusiarczkowy poprzez reszty cysteiny, które istnieją w domenach zewnątrzkomórkowych igsf obu cząsteczek. Związek heterodimeru Iga / β z Ig związanym z błoną zachodzi poprzez interakcję w domenach przezbłonowych tych białek.Kompleks rdzenia BCR składa się z pojedynczej cząsteczki Ig związanej z pojedynczym heterodimerem Iga/β (H2l2/Iga/Igß) (Fig. 4.11).49
aktualny model inicjowania sygnałów pochodzących z BCR (patrz Rys. 4.11) proponuje, aby antygeny indukowały grupowanie kompleksów BCR, zwiększając ich lokalną gęstość. Wzrost gęstości prowadzi do przeniesienia grup fosforanowych do reszt tyrozynowych motywów IGA / β ITAM.44,48
kinazy tyrozynowe z rodziny Src, z których LYN, Fyn i BLK są najczęściej związane, uważa się za odpowiedzialne za fosforylację ITAM po agregacji Iga/β. Wykazano, że fizycznie wiążą się z heterodimerem. Zasugerowano, że tylko ułamek kinaz tyrozynowych z rodziny Src jest związany z heterodimerem Iga / β i, po agregacji, heterodimerami transfosforylowymi. Jednak dokładny mechanizm, w którym Iga/β ulega początkowej fosforylacji tyrozynowej po zaangażowaniu antygenu, pozostaje niepewny. Niezależnie od mechanizmu, fosforylowane itamy służą następnie jako miejsca dokowania o wysokim powinowactwie do cytozolowych cząsteczek efektorowych, które przechowują domeny SH2. Uważa się, że rekrutacja kinazy tyrozynowej SYK, poprzez jej tandemowe domeny SH2, do podwójnie fosforylowanych Itamów IG-α/β jest kolejnym krokiem w propagowaniu sygnału pośredniczonego przez BCR. Skojarzenie SYK z BCR prowadzi do jego późniejszej fosforylacji tyrozynowej przez rodzinę Src lub inne kinazy tyrozynowe Syk, co dodatkowo zwiększa aktywność kinazy. Wspólne działania kinaz białkowych tyrozynowych z rodziny Syk i Src aktywują różne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, które mogą prowadzić do proliferacji, różnicowania lub śmierci komórki.50
