Streszczenie

glikozydy nasercowe (do których należy klasa leków o nazwie kardenolidy) są od wieków stosowane w leczeniu niewydolności serca. Digoksyna, która jest otrzymywana z naparstnicy lanata, jest najczęściej przepisywaną formą glikozydu nasercowego, ponieważ jest aktywna doustnie. W wielu raportach podkreślono już potencjalną rolę steroidów kardiotonicznych jako cennych środków przeciwnowotworowych, na przykład przez Stenkvista dla pacjentów z rakiem piersi (leki przeciwnowotworowe 2001). Etanolowy ekstrakt z Nerium oleander wzbogacony w oleandrynę (Xenavex) wchodzi obecnie w fazę I/II badań klinicznych. Odkryliśmy nowy cardenolid (2 ” – oxovoruscharin)w afrykańskiej roślinie (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Ostra maksymalna tolerowana dawka (MTD) u myszy dla 2″-oksoworuszaryny jest podobna do ostrej MTD obserwowanej dla innych glikozydów nasercowych, takich jak ouabaina, digitoksyna i oleandryna, tj. w zakresie od 5 do 10 mg/kg, co prowadzi do słabych wskaźników terapeutycznych in vivo. Udało nam się, za pomocą chemii medycznej, zmniejszyć o ponad dziesięć razy Wskaźnik MTD dla 2 ” – oksoworuszaryny, zachowując jednocześnie wyjątkową aktywność przeciwnowotworową, zwiększając w ten sposób dziesięciokrotnie potencjalny indeks terapeutyczny tego nowego związku hemisyntetycznego, który nazwaliśmy UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Wyszczególniamy tutaj dane in vivo uzyskane z tego związku w 11 modelach ludzkiego przeszczepu ksenologicznego (5 podskórnych i 6 ortotopowych) z 8 typów histologicznych. Aktywność przeciwnowotworową indukowaną przez UNBS1450 analizowano pod względem hamowania wzrostu guza w przypadku modeli podskórnego przeszczepu oraz pod względem wydłużenia okresów przeżycia myszy z niedoborem odporności łożysk nowotworowych w przypadku modeli ortotopowego przeszczepu. Aktywne dawki in vivo stosowane w przewlekłym leczeniu UNBS1450 wahały się od 5 do 10 mg, tj. poniżej jednej dziesiątej wartości MTD. UNBS1450 był aktywny IP, IV. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Ogólny mechanizm działania, który może być związany z efektami przeciwnowotworowymi za pośrednictwem UNBS1450, dotyczy dezorganizacji cytoszkieletu aktyny występującej poprzez wiązanie UNBS1450 z pompą sodową na błonie komórkowej, procesu, który generuje trwały wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. UNBS1450 można zatem uznać za lek antyimigrancyjny (ponieważ cytoszkielet aktyny jest niezbędny do migracji komórek nowotworowych) i cytostatyczny (ponieważ cytoszkielet aktyny jest niezbędny podczas cytokinezy).