badanie zahamowania arytmii serca (Cast) zostało ustanowione w 1986 roku przez Narodowy Instytut Serca, Płuc i krwi (NHLBI) po zakończeniu pilotażowego badania dla 502 pacjentów (CAPS).Pierwsze wyniki CAST I zostały opublikowane w 1989 r., a wyniki Cast II w 1992 r. 23 w obu badaniach leki przeciwarytmiczne skutecznie tłumiły bezobjawowe komorowe zaburzenia rytmu, ale zwiększały śmierć arytmiczną. Ponieważ hipoteza supresji została obalona, powszechna praktyka stosowania leków antyarytmicznych do tłumienia bezobjawowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego została ograniczona. W CAST I u pacjentów leczonych enkainidem i flekainidem występowało 3, 6-krotnie większe ryzyko zgonu z powodu arytmii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Wyniki odlewu zostały ekstrapolowane na inne leki przeciwarytmiczne, co powoduje obawy o śmiertelną proarytmię podczas stosowania wszystkich leków przeciwarytmicznych. W związku z tym nastąpiły istotne zmiany w znakowaniu leków przeciwarytmicznych i znaczące zmiany w wytycznych regulacyjnych z Food and Drug Administration.4 nastąpiła również dramatyczna restrukturyzacja rozwoju leków przeciwarytmicznych przez przemysł farmaceutyczny.

co najmniej dziesięć lat przed rozpoczęciem Gast uznano, że u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z częstymi i złożonymi przedwczesnymi depolaryzacjami komorowymi (VPDs) wykrytymi podczas ambulatoryjnego monitorowania EKG stwierdzono zwiększone ryzyko późniejszej śmierci arytmii w porównaniu z pacjentami bez tych zaburzeń rytmu serca.5678 podobnie jak większość nieinwazyjnych markerów zwiększonego ryzyka, VPDs nie ma swoistości (3% do 6% śmiertelności w ciągu 1 roku), co oznacza, że większość pacjentów po zawale mięśnia sercowego z bezobjawowymi VPDs przeżywa.9 Tak więc, na każde 100 pacjentów narażonych na empiryczną terapię antyarytmiczną, tylko kilku (3 do 6 na 100) może odnieść korzyści (to jest zapobieganie śmierci arytmicznej), podczas gdy, niestety, wszyscy są narażeni na potencjalne śmiertelne proarytmie z leku antyarytmicznego. W projekcie CAST do badania włączono tylko pacjentów, u których arytmie zostały stłumione przez lek przeciwarytmiczny. W obu badaniach CAST zbadano i obalono hipotezę, że lekowa supresja bezobjawowych VPD u pacjentów, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego, poprawi przeżywalność.

obszerna literatura potwierdza niezależną wartość prognostyczną VPDs i niesustainowanego częstoskurczu komorowego w identyfikacji pacjentów po zawale mięśnia sercowego ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu arytmii. Częste i złożone VPDs występują częściej u pacjentów z dysfunkcją lewej komory.61011 niektórzy badacze idą dalej, sugerując, że VPDs i niesustainowany częstoskurcz komorowy są po prostu markerami umierającego mięśnia sercowego.12 nasilenie i złożoność bezobjawowych VPD po zawale mięśnia sercowego są związane nie tylko z frakcją wyrzutową, ale ze stopniem klinicznej zastoinowej niewydolności serca, stopniem rozszerzenia lewej komory i obecnością tętniaka lewej komory. Zahamowanie VPD i tachykardii komorowej jest trudniejsze do osiągnięcia u pacjentów ze znaczną dysfunkcją lewej komory.131415161718 dokumentacja supresji VPD u poszczególnych pacjentów jest również trudna ze względu na ekstremalną zmienność VPD.1920 w związku z tym CAST musiał ustanowić dość energiczne kryteria tłumienia arytmii (80% tłumienia VPDs), aby wykluczyć zmienność u poszczególnych pacjentów.Nagła śmierć została zmniejszona o około jedną trzecią przy użyciu empirycznych beta-blokerów w badaniu Beta-blocker Heart Attack Trial (BHAT) i badaniu tymololu, jednak analiza post hoc BHAT wykazała, że propranolol hamował tylko około jedną trzecią VPDs.2122 decyzja a priori dotycząca celu 80% supresji VPD w CAST wpłynęła na dobór i dawkowanie leku. Testowanie hipotezy tłumienia VPD było podstawą projektu badawczego odlewu. W niniejszym wydaniu obiegowym Goldstein i kolegi23 przedstawiają nowe spojrzenie na konsekwencje stłumienia VPD. Raportują analizę post hoc z bazy danych CAST I I II stwierdzającą, że pacjenci kwalifikujący się do CAST, u których VPDs było łatwe do stłumienia (pierwsza dawka leku przeciwarytmicznego), mieli lepsze rokowanie w stosunku do zgonu z powodu arytmii/nieświadomie zatrzymania krążenia. W celu zbadania niezależności łatwego tłumienia jako predyktora zgonu z powodu arytmii, dokonano standardowych dostosowań statystycznych dla zmiennych, o których wiadomo, że są związane z łatwością tłumienia VPD i zgonem z powodu arytmii (w tym wieku, przebytego zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca i frakcji wyrzutowej). Autorzy donoszą, że po dostosowaniu łatwość tłumienia VPD była niezależnym predyktorem śmierci arytmicznej (ryzyko względne,.66; P=.013). Ponieważ aktywne leczenie w obu badaniach CAST wiązało się ze zwiększeniem liczby zgonów z arytmią, a prawdopodobieństwo, że pacjenci z łatwością ulegli zahamowaniu, byli bardziej randomizowani w długoterminowym badaniu, siła tego związku mogła być niedoszacowana.

ale w jakim stopniu powinniśmy wnioskować, że łatwość tłumienia sama w sobie jest potężnym predyktorem śmiertelności? Należy zachować ostrożność ze względu na trudności interpretacyjne wywołane nieuniknionym nieracjonalnym charakterem konstytucji podgrupy. Raport ten przedstawia a priori, nierandomizowaną analizę podgrup populacji CAST I i CAST II obejmującą kategorie supresji kontra nonsupresji. Wstęp do tych grup nie był brany pod uwagę. W przeciwieństwie do losowej alokacji przydziałów grupowych, w których nierównowaga może być niewielka i łatwo zarządzać poprzez standardowe korekty statystyczne, nierentowna alokacja czynników ryzyka stwarza dwojaki problem. Po pierwsze, dobór niekanoniczny zazwyczaj prowadzi do istotnych nierówności w cechach tych grup. Po drugie, nierównowaga ta nie jest ostatecznie korygowana za pomocą procedur statystycznych.

wiele badań spektrum leków antyarytmicznych zauważyło związek między stopniem dysfunkcji lewej komory a zahamowaniem arytmii komorowej;151617181920 niewiele jest dyskusji, że stopień dysfunkcji lewej komory jest najpotężniejszym predyktorem śmiertelności po zawale mięśnia sercowego.61011 pozostaje nam pytanie, czy związek między supresją VPD a śmiertelnością jest niezależny od dysfunkcji lewej komory, czy też supresja pośredniczy i odzwierciedla bardziej bezpośredni wpływ dysfunkcji lewej komory na śmiertelność. Niestety, to właśnie te zmienne są niezrównoważone między grupami porównawczymi (frakcja wyrzutowa lewej komory, wcześniejszy zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i stosowanie moczopędne), które są wyrazem dysfunkcji lewej komory i jednocześnie są silniejszymi predyktorami śmierci niż sama łatwość tłumienia. W analizie podgrup ze znacznym zaburzeniem, korekta statystyczna nie jest przeszkodą w ustaleniu ważności nowej skromnej relacji w środowisku dobrze ugruntowanych, potężnych predyktorów tłumienia i śmiertelności VPD.6151617181920

dopóki nie zostanie wykazane, że supresja VPD poprawia rokowanie u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, wyniki CAST i innych badań podkreślają zwiększone ryzyko leczenia antyarytmicznego, którego nie równoważą żadne korzyści dla pacjenta.4 w badaniu CAST pacjenci z częstymi VPDs byli skutecznie hamowani przez moricyzynę, enkainid i flekainid, ale liczba zgonów z powodu arytmii znacznie wzrosła.Jednak w niniejszym raporcie najlepsze wyniki uzyskali pacjenci, których łatwo stłumiono.23 czy to prawdziwy paradoks? W rzeczywistości niniejsze badanie porusza nowy problem, oddzielony od eksploracji hipotezy supresji VPD obalonej wynikami CAST. Poprzednie wyniki głównej obsady są odzwierciedleniem długotrwałej toksyczności leków antyarytmicznych pomimo początkowej supresji arytmii VPD.9 zagadnienie poruszone przez Goldsteina i wsp. 23 jest nowo zaproponowanym markerem (łatwość tłumienia VPD) związanym z późniejszą niską śmiertelnością arytmiczną.

jeśli obecny związek między łatwością tłumienia VPD i poprawy rokowania jest niezależnie potwierdzone, można rozważyć badanie oparte na tym markerze w przeciwieństwie do projektu badania CAST. Jak pokazano na Fig 1, pierwotna hipoteza CAST została odrzucona przez zastosowanie projektu badania, w którym tylko pacjenci po zawale mięśnia sercowego z częstymi VPD, które zostały stłumione, mogli być randomizowani do badania. W przeciwieństwie do tego, projekt badania przedstawiony na Fig 2 może zbadać implikacje niniejszego raportu przez Goldstein et al.23 w proponowanym projekcie, pacjenci po zawale mięśnia sercowego z częstymi VPDs będą badani, podobnie jak w CAST, pod kątem tłumienia arytmii. Jednak osoby łatwo stłumione nie kwalifikują się do leczenia (Przewlekła terapia lekami przeciwarytmicznymi u takich pacjentów wiązała się ze zwiększoną śmiertelnością w Gast). W niniejszym raporcie Goldsteina i wsp. 23 stwierdzono, że tacy pacjenci są narażeni na niskie ryzyko zgonu z powodu arytmii. Zamiast tego docelową populacją będą pacjenci bez wsparcia, randomizowani do empirycznego leku przeciwarytmicznego lub placebo. Podawanie leków przeciwarytmicznych jest uzasadnione w takiej populacji na podstawie obserwacji zwiększonego ryzyka zgonu z powodu arytmii w porównaniu z pacjentami wykazującymi łatwą supresję. Placebo jest uzasadnione na podstawie faktów, że u tych pacjentów nie wystąpiły objawy arytmii oraz że leki przeciwarytmiczne okazały się na ogół niebezpieczne dla takich pacjentów wcześnie po zawale mięśnia sercowego.

tak więc raport Goldsteina i wsp. 23 w niniejszym numerze obiegu jest kolejną innowacyjną obserwacją pochodzącą z bazy danych CAST: Sama łatwość supresji VPD może być wskaźnikiem małej śmiertelności arytmicznej u pacjentów, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego z częstymi VPD. Wstępne wyniki CAST i kolejne analizy podprocesowe wzbogaciły naszą wiedzę na temat śmierci arytmicznej, leków przeciwarytmicznych i arytmii komorowych. Nasze koncepcje zmieniły się w odniesieniu do bezpieczeństwa leków antyarytmicznych, a także skali problemu proarytmii w wyniku gipsu.4 CAST nadal ma niezbędny wpływ na rozwój leków przeciwarytmicznych i środowisko badań klinicznych, a także na praktykę leczenia arytmii.

opinie wyrażone w tej redakcji niekoniecznie są opiniami redaktorów lub American Heart Association.

Footnotes