ocena
pacjenci z nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) po niepowodzeniu chemioterapii opartej na platynie nadal mają bardzo złe rokowanie. W tym przypadku, u pacjentów z progresją lub nawrotem nowotworu w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii zawierającej platynę, Ferris i współpracownicy opublikowali wyniki randomizowanego badania III fazy, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nivolumabu . W ciągu ostatniej dekady pacjenci z nawrotem/przerzutami drugiego rzutu (R/M)-HNSCC otrzymywali głównie chemioterapię w monoterapii (CT) lub najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC), Bez istotnych wyników dotyczących przeżycia . W badaniu LUX-h&N 1, po medianie okresu obserwacji wynoszącej 6,7 miesiąca (IQR 3,1-9,0), czas przeżycia bez progresji (PFS) (pierwszorzędowy punkt końcowy) był dłuższy w grupie otrzymującej afatynib niż w grupie otrzymującej metotreksat. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w OS pomiędzy 322 pacjentami z R / M HNSCC, u których nastąpiła progresja w trakcie lub po leczeniu platyną pierwszego rzutu i którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej afatynib lub cotygodniowy metotreksat dożylny w dawce 40 mg/m2 pc .
w badaniu check Mat 141, 361 pacjentów z R/M-HNSCC postępującym w ciągu 6 miesięcy po chemioterapii opartej na platynie przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej nivolumab w dawce 3 mg/kg mc.co 2 tygodnie, lub leki standardowe (ang. standard of care, SOC) (raz w tygodniu metotreksat, docetaksel lub cetuksymab). Nivolumab podawano w dawce 3 mg na Kg masy ciała co 2 tygodnie. SOC polegało na cotygodniowym dożylnym podawaniu metotreksatu w dawce od 40 do 60 mg/m2 pc.lub docetakselu w dawce od 30 do 40 mg/m2 pc. lub cetuksymabu w dawce 250 mg/m2 pc. po dawce nasycającej 400 mg/m2 pc.
badanie osiągnęło główny cel. Całkowity czas przeżycia (OS) był znacząco dłuższy w przypadku nivolumabu niż w przypadku SOC, a szacunki rocznego wskaźnika przeżycia były wyraźnie wyższe w przypadku nivolumabu niż w przypadku standardowego leczenia (36,0% vs 16,6%). Wskaźnik odpowiedzi nivolumabu wynosił 13.3% (95% CI, 9, 3 do 18, 3), w tym 6 odpowiedzi całkowitych (CR) i 26 odpowiedzi częściowych (PR), podczas gdy w grupie kontrolnej odsetek odpowiedzi wynosił 5, 8% (95% CI, 2, 4 do 11, 6), w tym 1 CR i 6 PRs. Nivolumab poprawiał OS i ORR niezależnie od wcześniejszego stosowania cetuksymabu, chociaż korzyści były większe u pacjentów bez uprzedniej ekspozycji na cetuksymab .
wyniki skuteczności są podobne do wyników uzyskanych po podaniu pembrolizumabu, innego przeciwciała monoklonalnego anty-PD1, w innych badaniach klinicznych u pacjentów z R/M-SCCHN, chociaż aktywność pembrolizumabu wydaje się być bardziej związana z ekspresją PD-L1 .
niedawno opublikowano pozytywne wyniki badania nad pembrolizumb w leczeniu R/M-HNSCC . Na podstawie tych wyników można określić opartą na dowodach zmianę praktyki w terapii drugiej (lub większej liczby) linii dla R/M-SCCHN. Analiza podgrup sugerowała nawet, że nivolumab może być korzystny dla pacjentów, u których chemioradiacja oparta na platynie nie powiodła się przez 6 miesięcy <, a KEYNOTE-040 sugerowała, że może również odgrywać ważną rolę w immunoterapii pierwszego rzutu R/M-SCCHN (chociaż wymaga to dodatkowej analizy). Należy jednak wziąć pod uwagę, że w obu badaniach tylko mniejszość pacjentów zareagowała na leczenie i nadal brakuje predykcyjnych markerów odpowiedzi.
kluczowe punkty są takie, że inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICI), niezależnie od ich wartości w monoterapii u pacjentów z R/M-SCCHN, nadal nie są korzystne dla większości pacjentów, a jest to szczególnie niepokojące, gdy dotyczy choroby objawowej, ponieważ teoretycznie ci, którzy nie reagują, mogą się pogorszyć.
łącznie nivolumab i pembrolizumab wytwarzają niewielki ORR około 15% w leczeniu drugiego rzutu, ale regresja guza jest zwykle trwała, nawet w przypadkach opornych na platyny/opornych na leczenie. W związku z tym oba leki zyskały aprobatę FDA i stały się nowymi opcjami SOC dla leczenia drugiego rzutu R / M-SCCHN.
cetuksymab w skojarzeniu z radioterapią lub w skojarzeniu z chemioterapią prowadzi do korzyści w zakresie przeżycia odpowiednio w miejscowo zaawansowanym i nawrotowym/przerzutowym. Lek anty-EGFR, oprócz udowodnionej skuteczności, ma raczej korzystny profil toksyczności .
cetuksymab w skojarzeniu z platyną i 5-fluorouracylem (PFE) nadal pozostaje SOC jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z R/M HNSCC na podstawie wyników badania EXTREME . Dodanie cetuksymabu do PF znacząco wydłużyło OS (pierwszorzędowy punkt końcowy) i PFS oraz znacząco zwiększyło ogólny wskaźnik odpowiedzi (Orr). Stu pacjentów z co najmniej stabilną chorobą w ramieniu PFE otrzymywało cetuksymab do czasu progresji choroby lub niedopuszczalnego działania toksycznego, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej.
w badaniu check Mat 141 tylko 150 z 240 pacjentów w ramieniu Nivolumabu było leczonych terapią ogólnoustrojową obejmującą cetuksymab, a 54,5% pacjentów otrzymało dwie lub więcej linii terapii ogólnoustrojowej. Wyniki te odzwierciedlają zapis w niejednorodnych populacjach zgodnie z ustawieniem leczenia. Wynikające z tego mieszanie się populacji pacjentów pierwszego i drugiego rzutu w badaniu może prowadzić do niewystarczającej charakterystyki korzyści klinicznych u pacjentów drugiego rzutu. Dlatego scenariusz ten odzwierciedla rzeczywiste uwarunkowania kliniczne.
przeprowadzono wstępnie określoną analizę badawczą w celu oceny korelacji efektu leczenia w podgrupach zdefiniowanych zgodnie z poziomem ekspresji PD-L1 guza i stanem P16 guza (dodatni vs.ujemny). Wśród 260 ocenianych pacjentów, wybarwienie błony PD-L1 wykryto w co najmniej 1% komórek nowotworowych w 57% przypadków. Mniej więcej ten sam odsetek (92 ze 178, 52%) okazał się dodatni dla p16 jako zastępczego markera zakażenia HPV. Chociaż OS mógł być większy u pacjentów leczonych nivolumabem, u których nowotwory wykazywały ekspresję PD-L1 i (lub) p16, interakcje te nie były znaczące i nie były korygowane w przypadku wielokrotnych porównań. Należy jednak zauważyć, że w opisanej wcześniej analizie eksploracyjnej poddano jedynie część populacji włączonej do badania. Najważniejszą wadą tego specyficznego problemu jest niski poziom odcięcia stosowany przy selekcji PD-L1 (≥1% vs. <1%), który nie pozwala na dobry wybór pacjenta.
w przypadku nawrotów i przerzutów, jakość życia i profil bezpieczeństwa leczenia nadal stanowią główny cel, do którego należy dążyć w przypadku leczenia nowotworów. W badaniu autorzy wykazali, że nivolumab był związany z mniejszymi efektami toksycznymi stopnia 3 lub 4 niż SOC (13,1% vs 35,1%). W grupie otrzymującej nivolumab najczęstszymi działaniami niepożądanymi jakiegokolwiek stopnia były zmęczenie, nudności, wysypka, zmniejszenie apetytu i świąd. Zapalenie płuc obserwowano u 2,1% pacjentów leczonych nivolumabem. W grupie otrzymującej nivolumab odnotowano dwa zgony związane z leczeniem, a jeden pacjent w grupie otrzymującej SOC zmarł z powodu infekcji płuc związanej z leczeniem. Dane dotyczące jakości życia sugerują, że nivolumab ma lepszy wpływ niż chemioterapia, nawet jeśli liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na kwestionariusze, była bardzo mała. Dlatego informacja ta wymaga dalszego obiektywnego potwierdzenia na znacznie większej kohorcie i dłuższego czasu obserwacji ponad 15 tygodni opisanych w szachownicy 141.
na podstawie tych wyników, nivolumab został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) i Europejską Agencję Leków (EMA) dla pacjentów z progresją choroby w trakcie lub po terapii opartej na platynie . Wyniki badania obiektywnie określiły przełom w leczeniu opornego pacjenta z platyną; poprawa przeżycia oferuje po raz pierwszy kolejną ważną opcję terapeutyczną w tym otoczeniu ze złym rokowaniem.
