komentarz

odporność na antybiotyki wreszcie przyciągnęła uwagę opinii publicznej i decydentów politycznych na całym świecie. Przez lata tylko kilku jawnych naukowców dzwoniło na alarm o ścierających się trendach coraz bardziej opornych infekcji bakteryjnych i malejącym tempie rozwoju antybiotyków (1, 2). Jeszcze mniej osób omawiało potencjalne zagrożenia dla zdrowia publicznego związane ze stosowaniem antybiotyków w produkcji zwierzęcej (3, 4). To zaczęło się zmieniać wraz z szeregiem głośnych raportów, które opisywały pojawiający się kryzys oporności na antybiotyki w kategoriach, które ogół społeczeństwa mógł zrozumieć i podkreślił potencjalne ryzyko stosowania antybiotyków u zwierząt spożywczych (5, 6). Raportom tym towarzyszyły gorące debaty polityczne, w których zainteresowane strony starały się zdefiniować zastosowania antybiotyków w kategoriach, takich jak „konieczne kontra niepotrzebne” lub „terapeutyczne kontra nieterapeutyczne” i próbowały skategoryzować antybiotyki według ich względnego znaczenia dla medycyny ludzkiej (7). Ostatnie badanie mBio przeprowadzone przez Johnson et al. (8) badanie wpływu karbadoksu na mikrobiom jelitowy świń stanowi ważny przykład tego, w jaki sposób nawet środki przeciwdrobnoustrojowe bez przewidywalnej użyteczności w medycynie ludzkiej mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia publicznego, gdy są stosowane u zwierząt spożywczych.

amerykańscy decydenci nie są znani ze swojej szybkości, więc kiedy Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) w końcu podjęła kroki w celu wyeliminowania najbardziej skandalicznego stosowania antybiotyków w rolnictwie—promocja wzrostu—konsumenci już domagali się więcej, a rynek zareagował kilkoma znanymi detalistami, ogłaszając nowe, bardziej restrykcyjne zasady stosowania antybiotyków dla swoich dostawców. Jednym z terminów, które weszły do leksykonu antybiotyków rolniczych jest „medycznie ważny” jako przymiotnik opisujący niektóre antybiotyki. Kilka firm ogłosiło, że zakazują stosowania „ważnych medycznie antybiotyków” do rutynowego zapobiegania chorobom. Prowadzi to oczywiście do pytania, które antybiotyki są ważne medycznie. W końcu istnieją leki stosowane wyłącznie u zwierząt gospodarskich, takie jak cefalosporyna ceftiofur trzeciej generacji lub fluorochinolon Enrofloksacyna. Te dwa leki, ceftiofur i Enrofloksacyna, nigdy nie są stosowane w medycynie, ale bakterie, które rozwijają oporność na te leki, są również oporne na ich analogi medycyny ludzkiej, odpowiednio ceftriakson i cyprofloksacynę. Badania przeprowadzone na dużą skalę wykazały, że weterynaryjne stosowanie tych środków przeciwdrobnoustrojowych może prowadzić do opornych zakażeń u ludzi (9, 10). Na ich kredyt, niektóre firmy wydały polityki, które w szczególności ograniczyć stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych należących do tych samych klas, które są stosowane w medycynie. Oprócz tych wspólnych analogów, istnieją te, które należą do klas antybiotyków, które są używane wyłącznie u zwierząt spożywczych, w tym jonofory i chinoksalina-di-N-tlenek, karbadoks. Te antybiotyki wydają się stanowić minimalne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego, przynajmniej na powierzchni.

Carbadox ma długą historię w produkcji zwierzęcej. Karbadoks stosuje się w leczeniu bakteryjnego zapalenia jelit i w celu promowania wzrostu u świń, ale lek jest również znanym teratogenem i podejrzanym o działanie rakotwórcze. Ponieważ nie jest uważany za ważny medycznie w medycynie człowieka, lek może być stosowany u zwierząt gospodarskich bez nadzoru lekarza weterynarii. Chociaż jego potencjalna rakotwórczość u ludzi nie została oceniona przez program Integrated Risk Information System (IRIS) Agencji Ochrony Środowiska USA lub Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem, został zakazany w produkcji zwierzęcej żywności w Unii Europejskiej i Australii w oparciu o potencjalne ryzyko dla ludzi. W kwietniu 2016 r. FDA rozpoczęła procedury wycofania zatwierdzenia preparatu carbadox w USA. pożywienie zwierząt, jeśli sponsorzy leku nie są w stanie udowodnić, że nie stanowi on zagrożenia nowotworowego dla ludzi (11).

jednak badanie przeprowadzone przez Johnsona i wsp. (8) wskazuje, że stosowanie karbadoksu u zwierząt spożywczych może nie tylko zwiększać ryzyko zachorowania na raka i wady wrodzone, ale może również napędzać przenoszenie kodowanych fagami genów oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Karbadoks jest genotoksyczny i mutagenny, a tym samym silnym induktorem szlaku SOS i prophage. Poprzez prospektywną analizę mikrobiomów jelitowych świń karmionych standardowymi dawkami karbadoksu i świń podawanych bez leków, autorzy wykazali ostrą indukcję profage i transfer genów oporności na antybiotyki kodowanych fagem. Paradoksalnie i istotne dla pytania, czy karbadoks należy uznać za ważne medycznie, niektóre z przenoszonych genów kodowanych dla oporności na antybiotyki, które są powszechnie stosowane w medycynie, w tym tetracykliny, aminoglikozydy i beta-laktamy. Chociaż transmisja tych genów była związana z leczeniem karbadoksem, nie zwiększyła się w absolutnej obfitości w okresie leczenia. Jednak badanie przeprowadzono przy użyciu samego karbadoksu, podczas gdy w rzeczywistych warunkach produkcji lekowi często towarzyszyły lub natychmiast towarzyszyły inne antybiotyki. W przypadku niektórych zastosowań sponsor leku faktycznie zaleca stosowanie karbadoksu w połączeniu z oksytetracykliną, co prawdopodobnie napędzałoby ekspansję populacji bakterii, które nabywają geny oporności na tetracykliny w wyniku transmisji fagowej indukowanej karbadoksem (12). Przyszłe badania będą musiały zostać przeprowadzone w celu ustalenia, czy karbadoks działa synergistycznie z innymi lekami, aby zachęcić do szybkiego pojawienia się patogenów opornych na antybiotyki podawane razem z karbadoksem (rys. 1).

w związku z tym, że działania FDA są w toku, los karbadoksu w produkcji zwierzęcej żywności w USA jest niejasny; niemniej jednak, badanie to (8) podkreśla ryzyko niezamierzonych konsekwencji stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych u zwierząt gospodarskich i powinno zmusić nas do ponownego rozważenia tego, jak oceniamy znaczenie dla zdrowia ludzkiego stosowania jakichkolwiek środków przeciwdrobnoustrojowych. Próbując pójść na kompromis z producentami żywności i firmami farmaceutycznymi, niektórzy ze społeczności zdrowia publicznego (w tym ja) zgodzili się zaklasyfikować jonofory jako nieistotne z medycznego punktu widzenia. Jednak wielu z nas zrobiło to z obawami, że leki te mogą stwarzać nieprzewidziane ryzyko, takie jak te opisane przez Johnson et al. (8). Ponadto, niezależnie od tego, co dzieje się z karbadoksem w Stanach Zjednoczonych, w krajach rozwijających się rośnie zapotrzebowanie na środki przeciwdrobnoustrojowe do produkcji zwierzęcej żywności (13), gdzie potencjał stosowania tego leku w połączeniu z środkami przeciwdrobnoustrojowymi o krytycznym znaczeniu dla zdrowia ludzkiego jest wysoki. W związku z tym badanie to ma znaczenie globalne i powinno być brane pod uwagę, ponieważ kraje rozwijające się starają się zaspokoić rosnące zapotrzebowanie na białko zwierzęce, jednocześnie chroniąc swoich obywateli przed rosnącym zagrożeniem infekcjami wielolekoopornymi.