Udostępnij

autor:Julia Bucklan, DO, and Zubair Ahmed, MD

Ten artykuł jest nieco dostosowany do kwietniowego wydania Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87: 211-218). Aby uzyskać referencje, zobacz oryginalną wersję.

podstawą profilaktycznego leczenia migreny od dawna są leki przeznaczone na inne choroby — epilepsję, depresję i nadciśnienie. Ale w 2018 r. FDA zatwierdziła trzy nowe leki-erenumab, galkanezumab i fremanezumab-specjalnie w celu zmniejszenia częstości napadów migreny. Czwarty, eptinezumab, został zatwierdzony 22 lutego 2020. Te monoklonalne przeciwciała przeciwko peptydowi genowemu kalcytoniny (CGRP) lub jego receptorom są pierwszymi lekami zapobiegawczymi ukierunkowanymi na patofizjologię migreny.

nowe leki stanowią długo oczekiwaną nową granicę w medycynie bólu głowy. Chociaż nie wydają się być bardziej skuteczne niż obecne leki, mają długie okresy półtrwania, umożliwiając miesięczne lub nawet kwartalne dawkowanie i mniej negatywnych skutków, które mogą poprawić przestrzeganie. Ponadto nie mają przeciwwskazań u pacjentów z chorobą wątroby, chorobą nerek, udarem mózgu lub chorobą wieńcową. Nie ma również znanych znaczących interakcji lekowych. Ich podstawową wadą jest koszt (około 700 USD miesięcznie), chociaż ubezpieczenie może za nie zapłacić, a producenci oferują programy pomocowe. Przegląd czterech zatwierdzonych przez FDA antagonistów CGRP znajduje się w tabeli 1.

potrzeba więcej opcji

zaburzenia Bólu Głowy, leczone już w 1200 roku p. n. e.przez starożytnych Egipcjan, dotykają prawie połowę dorosłej populacji świata. W samych Stanach Zjednoczonych migrena dotyka prawie 40 milionów ludzi. Wiąże się to ze zmniejszeniem funkcji w zdrowej i produktywnej grupie demograficznej i jest główną przyczyną utraty zdrowych lat życia w wyniku niepełnosprawności w wieku od 15 do 49 lat.

leki, które od dawna są stosowane w profilaktyce migrenowej, mają wiele działań niepożądanych i muszą być przyjmowane codziennie, co może prowadzić do braku reakcji; ponad 80% pacjentów przerywa ich przyjmowanie w ciągu jednego roku.

CGRP jest kluczową cząsteczką w migrenie

migrena jest wieloczynnikowym zaburzeniem ze złożonymi interakcjami między wieloma predysponującymi czynnikami genetycznymi i modulującymi czynnikami nongenetycznymi.

obecne zrozumienie migreny polega na tym, że fala depolaryzacji neuronalnej i glejowej aktywuje nocyceptory meningowe unerwione przez układ trójdzielny. Kiedy te okołnaczyniowe włókna aferentne są aktywowane, sygnał przemieszcza się przez zwoje trójdzielne do neuronów w kompleksie trigeminocervical, używając CGRP jako wybitnego neuroprzekaźnika. Prowadzi to do takich objawów jak allodynia skórna, ból szyi, światłowstręt, fonofobia i osmofobia. Gdy ten sygnał dociera do kory wzrokowej, zmienia percepcję wzrokową, powodując podwójne widzenie, zmianę nasycenia kolorów i niewyraźne widzenie.

odkrycie, że stosowanie obwodowo aktywnej biologicznej onabotulinumtoxiny może być skuteczne w profilaktyce migreny, doprowadziło do dalszego zbadania mechanizmu działania. Obecnie rozumie się, że onabotulinumtoxinA hamuje uwalnianie CGRP z obwodowych neuronalnych włókien C i nie przekracza bariery krew-mózg.

CGRP, odkryty w 1982 roku, jest dużą cząsteczką. Wiąże dwa główne receptory: receptor podobny do receptora kalcytoniny i białko modyfikujące aktywność receptora 1. Prowadzi to do sygnalizacji, która może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych lub uwolnienie neuroprzekaźników lub cytokin, z kolei powodując neurogenne zapalenie i zwiększoną pobudliwość neuronów.

receptory CGRP znajdują się we wszystkich znanych ośrodkowych i obwodowych miejscach zaangażowanych w patogenezę migreny, w tym podwzgórzu i jądrze parabrachialnym, a poziomy CGRP są podwyższone podczas ataków migreny i niższe między atakami. Badania na zwierzętach wykazały, że stymulacja zwoju trójdzielnego była związana ze zwiększonym przepływem krwi i uwalnianiem CGRP, które może być hamowane przez sumatryptan lub dihydroergotaminę. Badania na ludziach wykazały, że sumatryptan, oprócz łagodzenia migreny, obniżał poziomy CGRP w żyle szyjnej wewnętrznej. Wykazano również, że CGRP wywołuje objawy migrenopodobne po wlewie dożylnym.

te obserwacje doprowadziły naukowców do opracowania leków, które celują i blokują ligand CGRP lub receptory, na które działa.

CGRP: nowa klasa leków

pierwszymi badanymi antagonistami CGRP były małe cząsteczki, których nazwy kończyły się przyrostkiem-gepant. Te tak zwane gepanty blokują receptory CGRP, a sześć z nich okazało się skuteczne w ostrym leczeniu epizodycznej migreny. Jednakże ich rozwój został przerwany ze względu na doniesienia o hepatotoksyczności.

następnie powstały przeciwciała monoklonalne skierowane na CGRP. Środki te są metabolizowane przez układ siateczkowo-śródbłonkowy i, w rezultacie, omijają metabolizm wątrobowy; do tej pory nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych na wątrobę. Ponadto uważa się, że obecne przeciwciała do wstrzykiwania nie są przeciwwskazane u pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych, naczyń mózgowych, naczyń obwodowych lub nerek.

skuteczność antagonistów CGRP

badania kliniczne przeciwciał monoklonalnych (podsumowane w tabeli 2 tutaj) wykazały, że są one lepsze od placebo i podobne pod względem skuteczności do obecnych profilaktycznych metod leczenia epizodycznej i przewlekłej migreny. (Epizodyczna migrena jest definiowana jako bóle głowy, które spełniają kryteria diagnostyczne migreny w czasie krótszym niż 15 dni w miesiącu. Przewlekła migrena jest definiowana jako występowanie bólów głowy w ciągu 15 lub więcej dni w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące z wcześniejszym rozpoznaniem migreny; spośród wszystkich dni bólu głowy, co najmniej 8 dni w miesiącu powinno spełniać kryteria migreny). Mniej więcej połowa pacjentów otrzymujących te leki osiągnęła co najmniej 50% zmniejszenie liczby dni bólu głowy w miesiącu, w porównaniu z mniej więcej jedną czwartą pacjentów otrzymujących placebo. Wykazano również, że nowe leki są znośne i bezpieczne, bez znaczącego wpływu na ciśnienie krwi lub zwężenie naczyń obwodowych.

Erenumab. W przeciwieństwie do galkanezumabu i fremanezumabu, erenumab atakuje kanoniczny receptor CGRP, a nie sam ligand CGRP. Otrzymał zgodę FDA na zapobieganie migrenie w maju 2018. Dostępne są dwie dawki, 70 mg i 140 mg, które pacjenci podają sobie raz w miesiącu w domu za pomocą wstępnie załadowanego podskórnego autoinjektora.

• migrena epizodyczna. W trzech badaniach oceniano odsetek odpowiedzi 50% i średnie zmniejszenie liczby miesięcznych dni migreny podczas stosowania erenumabu u pacjentów z migreną epizodyczną (Tabela 2). Wyniki były niezawodnie lepsze w przypadku erenumabu niż w przypadku placebo, w tym w grupach z tak zwaną oporną na leczenie migreną, u których zawiodły dwie do czterech doustnych terapii profilaktycznych.
• przewlekła migrena. Wyniki były podobne u pacjentów z przewlekłą migreną. Działania niepożądane obejmowały ból w miejscu wstrzyknięcia (zgłaszany przez 4% pacjentów otrzymujących aktywne leczenie), zaparcia (4% pacjentów otrzymujących 140 mg) i skurcz mięśni (4% pacjentów otrzymujących 140 mg).

Fremanezumab atakuje ligand CGRP, a nie receptor. We wrześniu 2018 r. uzyskał zgodę FDA na zapobieganie migrenie. Może być przyjmowany jako comiesięczne wstrzyknięcie podskórne 225 mg lub jako kwartalne wstrzyknięcie 675 mg.

• migrena epizodyczna. Badanie III fazy dotyczące epizodycznej migreny wykazało zmniejszenie średniej liczby miesięcznych dni bólu głowy oraz zwiększenie częstości odpowiedzi 50% i 75% W przypadku każdej z dawek w porównaniu z placebo (p < 0, 0001) (Tabela 2).
• przewlekła migrena. W tym samym badaniu porównywano również fremanezumab i placebo u pacjentów z przewlekłą migreną. Liczba dni z bólem głowy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zmniejszyła się o 4.2 dni w grupie placebo i 6 dni w grupie otrzymującej 225 mg co miesiąc i w grupie otrzymującej 675 mg co kwartał. W oddzielnym badaniu badacze stwierdzili, że pacjenci zauważyli poprawę już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia w obu schematach dawkowania.

Galkanezumab jest również ukierunkowany na ligand CGRP, a także otrzymał zatwierdzenie FDA do zapobiegania migrenie we wrześniu 2018 roku. Lek podaje się podskórnie raz w miesiącu z automatycznym wstrzykiwaczem lub ampułko-strzykawką w zalecanej dawce 120 mg co miesiąc po początkowej dawce nasycającej 240 mg.

• migrena epizodyczna. W dwóch sześciomiesięcznych badaniach porównywano comiesięczne wstrzyknięcia galkanezumabu w dawce 120 mg, galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo(Tabela 2). W obu badaniach wykazano zmniejszenie liczby dni migreny i zwiększenie o 50% wskaźnika odpowiedzi na leczenie w porównaniu z placebo. Co ciekawe, około 17% pacjentów miało 100% zmniejszenie średniej liczby dni migreny. Zjawisko to obserwowano najczęściej w ciągu ostatnich trzech miesięcy badań i stanowiło statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (P < 0,001).
• przewlekła migrena. W badaniu III fazy (Tabela 2) galkanezumab wykazywał znaczące zmniejszenie średniej liczby miesięcznych dni migreny w porównaniu z placebo. Ponadto różnice w częstości odpowiedzi 50% i 75% były istotne statystycznie w każdej grupie leczonej w porównaniu z placebo (P < 0, 001). Podobnie jak w badaniu dotyczącym migreny epizodycznej, 11,5% biorców galkanezumabu w badaniu dotyczącym przewlekłej migreny odnotowało 100% zmniejszenie średniej liczby dni migreny, co ponownie obserwowano najczęściej w ciągu ostatnich trzech miesięcy badania (P < 0,001).

Eptinezumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko ligandowi CGRP, podaje się dożylnie, natomiast pozostałe przeciwciała monoklonalne CGRP podaje się podskórnie. Został zatwierdzony przez FDA w zapobieganiu migrenie w lutym 2020 roku.

• migrena epizodyczna. W trzymiesięcznym badaniu III fazy (Tabela 2), kwartalne wlewy eptinezumabu w dawce 300 mg znacząco zmniejszały średnią liczbę miesięcznych dni migreny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały 75% odsetek odpowiedzi w 12. tygodniu (49,8% w grupie otrzymującej 100 mg, P = 0,0085; oraz 56,3% w grupie otrzymującej 300 mg, P < 0,0001). W badaniu wykazano również szybki początek działania, ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia migreny w ciągu 24 godzin od infuzji. Przed rozpoczęciem leczenia 58% uczestników mogło mieć migrenę w danym dniu. Zmniejszyło się to o 27% w grupie placebo, o 51% w grupie otrzymującej 100 mg i o 53% w grupie otrzymującej 300 mg (P < 0,0001 dla obu dawek). Po dawce 300 mg podawanej raz na kwartał, 75% odsetek odpowiedzi na leczenie utrzymał się przez okres do jednego roku.
• przewlekła migrena. Badanie III fazy wykazało znaczne zmniejszenie średniej liczby miesięcznych dni migreny w porównaniu z placebo w dawkach 100 mg i 300 mg(Tabela 2).

pragmatyczne podejście do terapii lekowej anty-CGRP

podejście do leczenia migreny musi pozostać kombinacją opłacalnych zabiegów pierwszego i drugiego rzutu, z przeciwciałami monoklonalnymi CGRP Zwykle zarezerwowanymi dla pacjentów, u których te opcje zawodzą. Wszystkim zabiegom farmakologicznym powinna towarzyszyć Edukacja i specyficzne zmiany stylu życia, aby uzyskać jak najlepszy wynik.

w 2012 roku Podkomitet ds. standardów jakości Amerykańskiej Akademii Neurologii i Amerykańskiego Towarzystwa Bólu Głowy dokonał przeglądu dowodów i ocenił terapie zapobiegawcze migreny dostępne w USA w tym czasie zgodnie z dowodami ich skuteczności. Oceny były następujące:

leki na poziomie A (tj. o ” ustalonej skuteczności):

• leki przeciwpadaczkowe diwalproeks sodu, walproinian sodu i topiramat
• beta-blokery metoprolol, propranolol i tymolol
• trypan frowatryptan (do krótkoterminowej profilaktyki)

leki poziomu B (tj. „prawdopodobnie skuteczne”):

• leki przeciwdepresyjne amitryptylina i tymolol
• wenlafaksyna
• leki beta-adrenolityczne atenolol i Nadolol
• tryptany naratryptan i zolmitryptan

leki poziomu C (tj. „prawdopodobnie skuteczne”):

• inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę lizynopryl
• bloker receptora angiotensyny II kandesartan
• Alfa-agoniści klonidyna i guanfacyna
• lek przeciwpadaczkowy karbamazepina
• beta-adrenolityki nebiwolol i pindolol
• leki przeciwhistaminowe cyproheptadyna

chociaż nie istnieją formalne wytyczne dotyczące decydując, czy leki anty-CGRP byłyby odpowiednie dla konkretnych pacjentów, American Headache Society zaproponowało ogólne zalecenia oparte na częstości migreny. Stwierdzono, że antagoniści CGRP mogą być rozważani u następujących pacjentów:

• u pacjentów z migreną od 4 do 7 dni w miesiącu, którzy nie byli w stanie tolerować sześciotygodniowego badania co najmniej dwóch doustnych leków profilaktycznych z poziomem A lub B (patrz wyżej). Ponadto pacjenci powinni mieć co najmniej umiarkowaną niepełnosprawność w skali oceny niepełnosprawności migrenowej lub w teście wpływu na ból głowy 6, które są stosowane do oceny zaburzeń czynnościowych wtórnych do migreny.
• osoby z 8 do 14 bólami głowy miesięcznie, które nie tolerują sześciotygodniowego badania co najmniej dwóch doustnych leków profilaktycznych z poziomem A lub B (nie ma potrzeby wykazywania upośledzenia czynnościowego).
• osoby z 15 lub więcej bólami głowy na miesiąc (tj. przewlekłą migreną), jeśli co najmniej dwa leki zapobiegawcze z poziomem A lub B okazały się nieskuteczne lub jeśli onabotulinumtoxinA wytworzyła niewystarczającą odpowiedź po co najmniej dwóch administracjach lub spowodowała działania niepożądane uniemożliwiające dalsze stosowanie.

obecnie nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa tej klasy leków u kobiet w ciąży lub dzieci.

wyniki badań klinicznych sugerują, że jeśli pacjent ma zamiar odpowiedzieć na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi CGRP, odpowiedź powinna nastąpić w ciągu pierwszych trzech miesięcy, a często już po miesiącu od rozpoczęcia. Jeśli migreny nie ustąpią w tym okresie, rozsądne jest odstawienie leku.

gepants revisited

doustne leki gepant zostały ponownie zbadane w badaniach klinicznych w ciągu ostatnich pięciu lat zarówno w zakresie leczenia aborcyjnego, jak i zapobiegawczego. Wyniki są podsumowane poniżej.

Ubrogepant do leczenia ostrej migreny. Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem ubrogepantu w ostrym leczeniu migreny wykazało statystycznie istotną poprawę częstości bólu po dwóch godzinach od podania dawki 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) i 100 mg (P = 0,003). Działania niepożądane były podobne jak w przypadku placebo i obejmowały suchość w jamie ustnej, nudności, zmęczenie, zawroty głowy i senność. Nie obserwowano zwiększenia wyników testów czynnościowych wątroby, jak w poprzednich badaniach z użyciem gepantu. Ubrogepant otrzymał zgodę FDA na ostre leczenie migreny z aurą lub bez aury w grudniu 23, 2019.

Rimegepant badano również w ostrym leczeniu migreny w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo, sumatryptan lub rimegepant. Pierwszorzędowym wynikiem był odsetek pacjentów, u których ból ustąpił dwie godziny po podaniu dawki. Sumatryptan w dawce 100 mg i rimegepant w dawce 75 mg, 150 mg i 300 mg były istotnie skuteczniejsze niż placebo (P < 0,007), a rimegepant był równie skuteczny jak sumatryptan. Nie odnotowano dyskomfortu ani parestezji w klatce piersiowej podczas stosowania rimegepantu, podobnie jak w przypadku sumatryptanu. Prowadzone jest wieloośrodkowe długoterminowe badanie bezpieczeństwa z wykorzystaniem perspektywicznego projektu otwartego. Rimegepant otrzymał zgodę FDA na ostre leczenie migreny w lutym 27, 2020.

atogepant oceniano pod kątem zapobiegania epizodycznej migrenie. W badaniu fazy 2b/3 średnie dni bólu głowy były zmniejszone o 4,23 dnia w miesiącu w przypadku stosowania atogepantu w dawce 40 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z 2,85 dnia w przypadku placebo (P = 0,0034). Nie było dowodów na hepatotoksyczność.

antagoniści CGRP w przypadku innych rodzajów bólu głowy

klastrowy ból głowy. Epizodyczny klastrowy ból głowy jest definiowany jako ataki klastrowego bólu głowy występujące w okresach trwających od siedmiu dni do jednego roku, oddzielonych okresami bezbolesnymi trwającymi co najmniej trzy miesiące. Chroniczny klastrowy ból głowy, w przeciwieństwie do tego, jest zdefiniowany jako klastrowy ból głowy ataki występujące przez jeden rok lub dłużej bez remisji, lub z okresów remisji trwających mniej niż trzy miesiące.

w czerwcu 2019 r.galkanezumab otrzymał zgodę FDA na leczenie epizodycznych klastrowych bólów głowy. W leczeniu galkanezumab w dawce 300 mg podaje się w trzech kolejnych wstrzyknięciach po 100 mg na początku okresu klastra, a następnie co miesiąc do końca okresu klastra.

w badaniach klinicznych galkanezumab znacząco zmniejszał średnią częstość napadów skupiskowych w porównaniu z placebo, przy czym u ponad 70% pacjentów co najmniej o 50% zmniejszała się częstość napadów skupiskowych co tydzień w 3.tygodniu. Jednakże, chociaż badania wykazały, że galkanezumab jest skuteczny w przypadku epizodycznego klastra, nie było to prawdą w przypadku przewlekłego klastra.

Fremanezumab nie był również skuteczny w zapobieganiu przewlekłym klastrowym bólom głowy w porównaniu z placebo.

uporczywy pourazowy ból głowy. Dane z modeli wstrząśnienia mózgu u gryzoni sugerują, że nadwrażliwość na ból dotykowy głowy poprawia się po podaniu mysich antagonistów CGRP. Fremanezumab jest obecnie badany w zapobieganiu uporczywym pourazowym bólom głowy.

leki-nadmierny ból głowy. Pacjenci z nadużywaniem leków mogą również korzystać z przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP. Zarówno erenumab, jak i fremanezumab wykazały skuteczność w leczeniu podgrupy pacjentów z przewlekłą migreną z nadużywaniem leków. Erenumab w dawce 70 mg powodował zmniejszenie dawki o 5.2 dni migreny w miesiącu i 140 mg powodowały zmniejszenie o 5,4 dnia, w porównaniu ze zmniejszeniem o 3,5 dnia w przypadku placebo u pacjentów z bólem głowy spowodowanym nadmiernym przyjmowaniem leków (P < 0,001).