skurcz naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynówkowym (SAH) jest główną potencjalnie wyleczalną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów, którzy doświadczają pęknięcia tętniaka wewnątrzczaszkowego.1,2 znamienny czynnik predyktorujący wynik u pacjentów z TĘTNIAKOWATYM SAH, skurcz naczyń mózgowych występuje radiologicznie u 70% pacjentów i jest klinicznie widoczny u 20-30%.1,3 rocznie, od 7 do 20 osób na 100 000 doświadczy pękniętego tętniaka wewnątrzczaszkowego.4-6 pięćdziesiąt procent tych pacjentów ostatecznie umrze, podczas gdy 15% zostanie poważnie upośledzonych. Tylko jedna piąta do jednej trzeciej pacjentów, którzy doświadczają pękniętego tętniaka wewnątrzczaszkowego, będzie miała umiarkowany lub dobry powrót do zdrowia.7,8 w dużej mierze to złe rokowanie jest spowodowane znaczną śmiercią i niepełnosprawnością związaną ze skurczem naczyń krwionośnych. Około 50% pacjentów z objawowym skurczem naczyń rozwinie zawał, a 15-20% rozwinie udar mózgu lub umrze z powodu niedokrwienia.9,10
pomimo klinicznego znaczenia skurczu naczyń mózgowych i rozległych wysiłków badawczych poświęconych wyjaśnianiu jego patogenezy i terapii, skurcz naczyń pozostaje niekompletnie zrozumiałym problemem klinicznym. Chociaż poczyniono postępy w diagnostyce i leczeniu SAH, ogólne rokowanie u pacjentów z pękniętymi tętniakami wewnątrzczaszkowymi pozostaje słabe. Ten artykuł dokona przeglądu aktualnych strategii zarządzania skurczem naczyń mózgowych.

leczenie skurczu naczyń mózgowych

kilka obiecujących teorii rozwinęło się z intensywnych wysiłków badawczych mających na celu skurcz naczyń mózgowych po SAH. Jednak jak dotąd żadna indywidualna teoria nie była w stanie całkowicie wyjaśnić jego patogenezy, która jest złożona i prawdopodobnie wieloczynnikowa; dlatego terapie skierowane na leczenie skurczu naczyń mózgowych różnią się znacznie zarówno pod względem zamierzonego celu, jak i efektu. Terapie te można podzielić na cztery grupy w zależności od mechanizmu, za pomocą którego zostały zaprojektowane w celu zmniejszenia skurczu naczyń krwionośnych, chociaż nie stwierdzono, aby leczenie było powszechnie skuteczne. Grupy te obejmują terapie, które zapobiegają zwężeniu tętnic, odwracają zwężenie tętnic, zwiększają perfuzję mózgu oraz chronią przed niedokrwieniem mózgu i ratują przed nim (patrz Tabela 1). Chociaż grupy te nie wykluczają się wzajemnie, a możliwości leczenia mogą potencjalnie wpływać na skurcz naczyń na różne sposoby, podkreślają różne sposoby, w jakie można podejść do leczenia skurczu naczyń mózgowych. W celu agresywnego leczenia skurczu naczyń należy najpierw leczyć pękniętego tętniaka, najlepiej w ciągu pierwszych dwóch dni po pęknięciu tętniaka.4 po zabezpieczeniu tętniaka lekarz prowadzący dysponuje pełnym arsenarium do leczenia skurczu naczyń krwionośnych.

usunięcie skrzepu krwi

skurcz naczyń mózgowych wynika z obecności skrzepu, w szczególności czerwonych krwinek (RBC),11 w przestrzeni podpajęczynówkowej. Istnieje zależna od objętości zależność między obciążeniem skrzepów a późniejszym ryzykiem skurczu naczyń krwionośnych.12-15 chociaż nadal istnieją sprzeczne opinie dotyczące dokładnych składników skrzepu, które wywołują skurcz naczyń mózgowych, jasne jest, że obecność skrzepu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem skurczu naczyń.
wiedząc, że obecność skrzepu krwi może wywołać skurcz naczyń mózgowych, wynika z tego, że zmniejszenie tego obciążenia skrzepu może być skutecznym leczeniem jego zapobiegania. Zmniejszenie skrzepu krwi związanego z SAH, z bezpośrednim usunięciem podczas zabiegu chirurgicznego lub z dostarczeniem tkankowego aktywatora plazminogenu (TPA) do cystern podpajęczynówkowych, zostało wcześniej opisane w literaturze.16-19 Indlay i kolegi19 przeprowadzili jedyne randomizowane badanie dotyczące śródoperacyjnej terapii rekombinowanej (r-tPA) z wstrzyknięciem do podstawnych podpajęczynówkowych cystern po chirurgicznym leczeniu pękniętych tętniaków wewnątrzczaszkowych. Okazało się, że kilka grup miało tendencję do zmniejszania się stopnia skurczu naczyń po podaniu r-tPA; jednak jedyną statystycznie istotną poprawę obserwowano po podaniu go w leczeniu gęstych skrzepów podpajęczynówkowych. Późniejsza metaanaliza badała łącznie 652 pacjentów leczonych trombolitykami wewnątrzmacicznymi.W badaniu tym stwierdzono, że pomimo braku dużych, randomizowanych, prospektywnych badań, leczenie trombolityczne zapewniało statystycznie istotny korzystny efekt. Ich analiza nie wykazała różnicy między tymi, którzy otrzymywali iniekcje śródoperacyjne, a tymi, którzy otrzymywali leczenie pooperacyjne. Jednak niedostatek dobrze zaprojektowanych prospektywnych, randomizowanych badań oznacza, że nie ma spójnych danych wspierających tę rutynową praktykę.

blokowanie skurczu komórek mięśni gładkich

terapie mające na celu blokowanie skurczu komórek mięśni gładkich związanych ze skurczem naczyń mózgowych okazały się obiecujące. Bloker kanału wapniowego nimodypina jest obecnie szeroko stosowany u pacjentów, którzy doświadczają pęknięcia tętniaka wewnątrzczaszkowego. Wynika to głównie z badań klinicznych pokazujących, że stosowanie nimodypiny przez okres 21 dni po pęknięciu tętniaka poprawiło wyniki u pacjentów z SAH.Chociaż początkowo uważa się, że nimodypina zapobiega skurczowi naczyń, wydaje się, że nie zmniejsza częstości występowania skurczu naczyń angiograficznych; jej korzystne działanie można raczej przypisać wpływowi na mikrokrążenie lub poprzez neuroprotekcję.
z drugiej strony wykazano, że inny bloker kanału wapniowego, nikardypina, zmniejsza częstość występowania zarówno objawowego, jak i angiograficznego skurczu naczyń mózgowych.22,23 jednakże, w przeciwieństwie do nimodypiny, nie wykazano poprawy wyników leczenia, co można częściowo wytłumaczyć brakiem możliwości zastosowania terapii doraźnej. Zarówno dotętnicza, jak i dokomorowa nikardypina wykazały wczesną obiecującą skuteczność terapeutyczną, jednak konieczne jest dalsze badanie.24,25
magnez był również badany w ustawieniu SAH, choć z mieszanymi wynikami. W 2005 r. van den Bergh i współpracowniki26 przedstawili wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania oceniającego dożylny siarczan magnezu w TĘTNIAKOWATYM SAH. Zaobserwowali oni 34% zmniejszenie opóźnionego niedokrwienia mózgu i zmniejszenie słabego wyniku po trzech miesiącach O 23%.26 Veyna i wsp. okazało się, że terapia magnezem nie zmniejsza tempa skurczu naczyń; dostrzegli jednak tendencje w kierunku poprawy wyników.27 badań naczelnych wykazało również, że magnez nie zapobiegał skurczowi naczyń.Podsumowując, pomimo braku ostatecznych dowodów potwierdzających jego stosowanie, wiele ośrodków opowiada się za utrzymaniem wysokiego poziomu magnezu u pacjentów z pęknięciem tętniaka ze względu na potencjalne korzyści przy niskim ryzyku wystąpienia działań niepożądanych.
inne leki hamujące skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych – takie jak inhibitory kinazy rho-badano w skurczu naczyń mózgowych. Fasudil jest jednym z takich leków, które mogą zmniejszać skurcz naczyń angiograficznych i niedowrażliwość tomografii komputerowej (CT), a także zmniejszać objawowy skurcz naczyń i słaby wynik.29,30 lek ten został zatwierdzony do stosowania w Japonii, ale nie został szeroko zbadany lub wdrożony w innym miejscu.

statyny

statyny są kolejnym elementem terapii medycznej skurczu naczyń mózgowych, które zyskały przewagę w leczeniu SAH. Badania statyn wykazały różne efekty w leczeniu SAH, w tym zmniejszenie częstości występowania skurczu naczyń, skrócenie czasu trwania ciężkiego skurczu naczyń i zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z SAH.31-33 uważa się, że te korzystne efekty są wtórne do wpływów plejotropowych niezależnych od cholesterolu, w tym downregulation procesów zapalnych i upregulation produkcji tlenku azotu (NO) poprzez zachowaną ekspresję syntazy śródbłonka tlenku azotu (eNOS).31-33
w 2005 r.Lynch i współpracowniki32 badali działanie symwastatyny u pacjentów z pęknięciem tętniaka i stwierdzili, że 80 mg na dobę zarówno osłabiało radiologiczny skurcz naczyń, jak i opóźniało niedokrwienny deficyt neurologiczny. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy II dotyczącym podawania prawastatyny pacjentom z SAH, Tseng i kolegami31 zaobserwowano zmniejszenie skurczu naczyń mózgowych i zmniejszenie opóźnionych deficytów neurologicznych związanych z niedokrwieniem. Ich badanie wykazało, że podawanie statyn było jedynym niezależnym predyktorem poprawy wyników w czasie wypisu ze szpitala. Niedawno retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w naszej instytucji przyjrzało się tej praktyce i okazało się, że dodanie statyn do standardowej opieki po SAH nie zmniejszyło rozwoju skurczu naczyń mózgowych ani nie poprawiło wyników.Jednakże w celu lepszego wyjaśnienia jego stosowania konieczne są dalsze randomizowane, kontrolowane badania.

hamowanie endoteliny-1

Endotelina-1 (ET-1) jest kolejnym potencjalnym czynnikiem wpływającym na skurcz naczyń wywołany SAH. ET-1 jest silnym skurczem naczyń krwionośnych i jest wytwarzany głównie przez komórki śródbłonka w odpowiedzi na niedokrwienie, chociaż może być również wytwarzany przez neurony, astrocyty i aktywowane leukocyty.35-37 w działaniu ET-1 pośredniczą dwa podtypy receptorów, ETA i ETB, które aktywują Białko G i drugi układ komunikacyjny. Zlokalizowane głównie na komórkach mięśni gładkich, receptory eta pośredniczą w skurczu i proliferacji naczyń krwionośnych i wydają się mieć kluczowe znaczenie w rozwoju skurczu naczyń mózgowych.Wpływ na wpływ ET-1 na skurcz naczyń mózgowych ma stwierdzenie, że poziomy ET-1 są podwyższone w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z SAH, przy czym podwyższony poziom ET-1 koreluje z utrzymywaniem się skurczu naczyń mózgowych.38-40, natomiast w przypadku braku skurczu naczyń mózgowych zaobserwowano spadek poziomu ET-1.
próby znalezienia terapeutycznego rozwiązania skurczu naczyń mózgowych starały się wykorzystać ten silny związek między ET-1 A skurczem naczyń mózgowych po SAH. Badania wykazały, że podawanie antagonistów ET-1 lub inhibitorów enzymu konwertującego endotelinę (ECE)-odpowiedzialnego za aktywację endoteliny – zapobiega skurczowi naczyń krwionośnych.35,41 jeden z antagonistów receptora ETA, klazosentan, jest często uważany za najbardziej obiecujący lek badany w zapobieganiu lub odwracaniu skurczu naczyń mózgowych.Klazosentan był przedmiotem badania klinicznego fazy IIb, klazosentanu w celu przezwyciężenia neurologicznego niedokrwienia i zawału występującego po krwotoku podpajęczynówkowym (CONSCIOUS-1). Było to podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne, w którym oceniano wpływ klazosentanu na skurcz naczyń mózgowych. Stwierdzono, że lek zmniejsza częstość występowania ciężkiego skurczu naczyń, opóźnionych niedokrwiennych deficytów neurologicznych i nowych zawałów obserwowanych na tomografii komputerowej w sposób zależny od dawki. Nie wykazano jednak zmniejszenia śmiertelności pacjentów, chociaż badanie było niedostateczne w tym punkcie końcowym.

hamowanie odpowiedzi zapalnej

rola stanu zapalnego w patogenezie skurczu naczyń mózgowych została również dokładnie zbadana.36,43 badania wykazały wyeksponowanie zapalenia i nacieku leukocytów w ścianach naczyń krwionośnych po ekspozycji na krew w przestrzeni podpajęczynówkowej.Ponadto stężenia leukocytów są podwyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) u pacjentów,u których wystąpi niedokrwienie związane z SAH, 46 i cząsteczki adhezyjne – takie jak ICAM-1, VCAM-1 i e-selektyna – są podobnie podwyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z SAH i w ścianach naczyń krwionośnych narażonych na skrzep, w czasie, który pokrywa się z naturalnym przebiegiem skurczu naczyń mózgowych.36,47 leukocyty mogą przyczyniać się do skurczu naczyń na różne sposoby, w tym do promowania tworzenia wolnych rodników,48,49 może również uczestniczyć produkcja substancji wazoaktywnych, takich jak leukotrieny i ET-137 lub spożycie cytokin Nr 43,z głęboką zmianą ich ekspresji po SAH, która koreluje z przebiegiem czasowym skurczu naczyń, 50-52 i terapie ukierunkowane na cytokiny wykazały wstępną skuteczność terapeutyczną.53,54
pomimo podejrzenia roli stanu zapalnego w skurczu naczyń mózgowych, standardowe leczenie pacjentów z TĘTNIAKOWATYM SAH nie obejmuje leczenia przeciwzapalnego. Kilka leków skierowanych na odpowiedź zapalną stosowano z różnym powodzeniem, w tym niesteroidowe środki przeciwzapalne, FK-506, metyloprednizolon, cyklosporyna A i wiele innych środków przeciwzapalnych.Ograniczony sukces terapii ukierunkowanych na odpowiedź zapalną wynika w dużej mierze z faktu, że krytyczne składniki odpowiedzi zapalnej, które przyczyniają się do skurczu naczyń, pozostają niejasne. W tym momencie nie ma definitywnej roli dla terapii przeciwzapalnej, jednak pozostaje to obszar o dużym potencjale dla przyszłych badań.

produkty utleniania bilirubiny

jednym ze składników skrzepu podpajęczynówkowego, któremu poświęcono szczególną uwagę w potencjalnej patogenezie skurczu naczyń mózgowych, są produkty utleniania bilirubiny (BOXes). Pudełka powodują uszkodzenie mięśni gładkich z późniejszym zwężeniem naczyń, a poziom płynu mózgowo-rdzeniowego koreluje z przebiegiem czasowym skurczu naczyń mózgowych.55,56 zebrano coraz więcej danych potwierdzających rolę skrzynek w patogenezie skurczu naczyń w powstawaniu SAH i jako takie, coraz większą uwagę poświęcono znalezieniu metod leczenia, które przeciwdziałają ich skutkom.
jako składnik skrzepu podpajęczynówkowego związanego ze skurczem naczyń mózgowych, być może najskuteczniejszą metodą przeciwdziałania potencjalnym skutkom boxów jest usunięcie skrzepu, jak omówiono powyżej. Inne opcje obejmują zapobieganie powstawaniu bilirubiny lub inaktywacji bilirubiny lub pola. Chociaż nie zostały one dostatecznie zbadane, inhibitory oksygenazy hemu mogą zmniejszać tworzenie się bilirubiny, a następnie tworzyć się pudełek.55 zmiataczy wolnych rodników, takich jak tirilazad, nie przyniosło korzyści w ustawieniu SAH, 57,58, chociaż pozostają obszarem potencjalnych korzyści.

profilaktyczna angioplastyka

profilaktyczna angioplastyka to kolejna metoda terapeutyczna, która ma potencjalne korzyści w zapobieganiu skurczowi naczyń mózgowych. Istnieje niewiele literatury badającej zastosowanie angioplastyki profilaktycznie u pacjentów z pęknięciem tętniaka. Wykazano, że jego stosowanie zapobiega rozwojowi skurczu naczyń u pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko skurczu naczyń mózgowych.Obecnie jednak nie jest to powszechnie stosowana praktyka ze względu na znaczne ryzyko związane z profilaktyczną angioplastyką, Przy jeszcze nieokreślonych korzyściach. Ostatnio Zwienenberg – Lee i współpracownicy 60 przedstawili wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego II Fazy dotyczącego profilaktycznej angioplastyki balonowej (ptba) u pacjentów z SAH III stopnia Fisher ’ a. Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie potrzeby angioplastyki terapeutycznej u pacjentów, którzy otrzymali pTBA, jednak u czterech pacjentów (4,7%) procedury były skomplikowane przez perforację naczynia, z czego trzech zmarło. Grupa badawcza stwierdziła, że pTBA nie miało znaczącego wpływu na przebieg kliniczny i zaleciła, aby w tym momencie nie przeprowadzać dalszych badań.

terapia Triple-H

standardowa terapia triple-H (hiperwolemia, nadciśnienie tętnicze i hemodilucja) pozostaje podstawą leczenia stwierdzonego skurczu naczyń mózgowych. Wiąże się to z indukcją nadciśnienia tętniczego, hiperwolemii i łagodnej hemodilucji u pacjentów, u których stwierdzono skurcz naczyń mózgowych.Chociaż opinie na temat bezwzględnej konieczności hemodilucji są różne, to za najskuteczniejszy sposób szybkiego odwrócenia deficytów neurologicznych związanych ze skurczem naczyń mózgowych uważa się indukcję nadciśnienia tętniczego i hiperwolemii, w połączeniu z rozszerzaniem objętości krwi.62,63

tlenek azotu

NO jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, który, jak wykazano, odgrywa znaczącą rolę w patogenezie skurczu naczyń mózgowych, głównie z powodu skurczu naczyń – a raczej braku rozszerzenia naczyń – obserwowanego wraz z wyczerpaniem NO.Istnieje kilka mechanizmów, za pomocą których może dojść do zmniejszenia stężenia SAH,w tym zmniejszenie lub zahamowanie syntezy NO38, 65-67 oraz usuwanie NO przez hemoglobinę uwalnianą podczas rozpadu skrzepu podpajęczynówkowego.Dalsze nasilanie wpływu NO na skurcz naczyń mózgowych polega na stwierdzeniu, że NO może odwrócić skurcz naczyń obserwowany po zastosowaniu ET-1, z późniejszym zmniejszeniem stężenia ET-1.38,70
z tych powodów wynika, że zwiększenie poziomu NO u pacjentów po SAH miałoby potencjał w zapobieganiu i leczeniu skurczu naczyń mózgowych. Badania naczelnych wykazały, że wlew azotynu sodu dawcy no zapobiegał skurczowi naczyń mózgowych.71 jednakże nadal konieczne są dalsze prace, zanim żaden dawca nie będzie mógł zostać przyjęty do stosowania u pacjentów z SAH. Obecnie trwa badanie kliniczne fazy I badające azotyn sodu i planowane są kolejne badania kliniczne.
inną potencjalną drogą do zwiększenia produkcji NO w ustawieniu SAH jest Erytropoetyna (EPO), która może pomóc w zapobieganiu skurczowi naczyń mózgowych poprzez zwiększenie fosforylacji enosu.72 EPO jest również potencjalnie neuroprotekcyjny, 73, 74 zwiększając jego przydatność u pacjentów z TĘTNIAKOWATYM SAH.

wewnątrznaczyniowe leczenie stwierdzonego skurczu naczyń

wewnątrznaczyniowe leczenie stwierdzonego skurczu naczyń może obejmować zarówno podejście medyczne, jak i mechaniczne. Obejmuje to transluminalną angioplastykę balonową spastycznych segmentów dużych tętnic wewnątrzczaszkowych, 75,76 oraz wstrzyknięcie do tętnicy substancji wazoaktywnych, takich jak papaweryna, werapamil, nikardypina i nimodypina.77-80 interwencje te mogą być produktywne, jednak w celu maksymalizacji ich skuteczności muszą być podawane w odpowiednim czasie i może być wymagane powtarzanie leczenia.

wniosek

tętniak SAH jest potencjalnie niszczycielskim schorzeniem ze znaczną związaną z tym zachorowalnością i śmiertelnością. Znaczne postępy-zarówno w zakresie otwartych technik chirurgicznych, jak i technik wewnątrznaczyniowych – pozwoliły na skuteczne leczenie większości tętniaków śródmózgowych. Pomimo poprawy leczenia pękniętych tętniaków, znaczny odsetek pacjentów, którzy doświadczają pęknięcia tętniaka, poniesie dodatkowe obrażenia wtórne do skurczu naczyń mózgowych, niezależnie od skuteczności leczenia tętniaka. Zbadano różne terapie w leczeniu skurczu naczyń mózgowych zgodnie z SAH, z różnym powodzeniem. Mimo że poczyniono i nadal postęp w leczeniu i zapobieganiu skurczowi naczyń, nadal istnieje potrzeba dalszych badań. Teorie dotyczące patogenezy skurczu naczyń mózgowych nadal ewoluowały, dlatego możliwości leczenia wykazały podobną ewolucję. Rola ET-1, NO i BOXes okazała się znacząca obiecująca w wyjaśnianiu patogenezy skurczu naczyń mózgowych i jako taka terapie ukierunkowane na te związki mają znaczną obietnicę na przyszłość. ■