Streszczenie
katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (CAPS) jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu stanem charakteryzującym się rozproszoną zakrzepicą naczyniową, prowadzącą do niewydolności wielonarządowej rozwijającej się w krótkim czasie w obecności dodatnich przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL). CAPS jest ciężką postacią zespołu antyfosfolipidowego, rozwijającego się w około 1% przypadków klasycznego zespołu antyfosfolipidowego, objawiającego się mikroangiopatią, wpływającą na małe naczynia wielu narządów. Ma ostry początek, w większości przypadków rozwija się małopłytkowość i rzadziej niedokrwistość hemolityczna i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Przeciwciała przeciwzakrzepowe tocznia i przeciwcardiolipiny były zgłaszane jako przeciwciała dominujące związane z CAPS. Opcje leczenia często wykorzystywane w CAPS obejmują antykoagulację, sterydy, wymianę osocza, cyklofosfamidową terapię i dożylną terapię immunoglobulinami. Mimo że zgłaszana częstość występowania tego stanu jest uważana za niską, śmiertelność zbliża się do 50%. Wysoki wskaźnik śmiertelności powinien gwarantować większą świadomość wśród lekarzy w zakresie terminowego diagnozowania i leczenia tego zagrażającego życiu stanu. Badania wykazały, że aktywacja dopełniacza odgrywa kluczową rolę w patogenezie zakrzepicy zależnej od aPL w CAPS. Zgłaszamy przypadek 36-letniej kobiety przyjmowanej z wynikami klinicznymi i laboratoryjnymi zgodnymi z CAPS skutecznie leczonym ekulizumabem, końcowym inhibitorem dopełniacza.
1. Prezentacja przypadku
Chcielibyśmy Przedstawić przypadek 36-letniej kobiety, która została przyjęta do naszego szpitala po znalezieniu w wannie ze zmniejszoną reakcją i głębokim osłabieniem. Pacjentka nie miała problemów zdrowotnych i była w zwykłym stanie zdrowia do miesiąca przed przyjęciem, kiedy rozwinęły się częste bóle głowy i niewyraźne widzenie. Na rodzinę pacjent stał się ostatnio bardziej wycofany i nie pozwalał nikomu odwiedzać jej domu. Podczas badania na Oddziale Ratunkowym stwierdzono, że pacjentka ma nadciśnienie tętnicze, ciśnienie krwi 207/148 mmHg, Tętno 110 uderzeń na minutę i wydaje się zdezorientowana i odwodniona, z wieloma siniakami na ciele. Badania laboratoryjne wykazały liczbę białych krwinek (WBC) 20,5/nL, hemoglobinę 12,3 g/dL i płytki krwi 44 000/µL. Czynność nerek pacjenta została zmieniona, wykazując kwasicę metaboliczną z luką anionową (podejrzenie ketozy głodowej) i zasadowicę oddechową. Stężenie kreatyniny w momencie przyjęcia leku wynosiło 7,0 mg / dL. Czas protrombinowy (PT) wynosił 11,6 s (zakres odniesienia: 9,5–12,2 s), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) 21,5 s (zakres odniesienia: 20,1–31,2 s), a fibrynogen 345 mg/dL. W tym czasie nie przeprowadzono badania mieszania, ponieważ panel krzepnięcia nie wykazywał wydłużenia PTT. Troponiny były podwyższone bez zmian w segmencie ST w elektrokardiografii zgodnych z zawałem mięśnia sercowego bez odcinka ST (NSTEMI). Skonsultowano się z okulistyką i stwierdzono, że utrata wzroku i ślepota kolorów są prawdopodobnie wtórne do krwotoku śródskórnego. Wykonano tomografię komputerową (CT) mózgu, która wykazała liczne niedociśnienia w przedniej i ciemieniowej istocie białej. Zmiany te uznano za ostre zgodnie z oceną radiologiczną.
pacjent został przyjęty na oddział intensywnej opieki medycznej w celu ścisłego monitorowania i kontroli ciśnienia krwi. Dalsze badania wykazały znaczne zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) przy 3720 J./L i retikulocytozę o 4,2%. Stwierdzono, że stężenie hemoglobiny w ciągu dnia po przyjęciu wynosi 9,6 g / dL, co uznano za wtórne do dożylnego nawodnienia wcześniej odwodnionego pacjenta. Rozmaz krwi obwodowej był znaczący dla 5 + schistocytów na pole o dużej mocy ze zmniejszoną bezwzględną liczbą płytek krwi i dużymi płytkami krwi, silnie sugerujący mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną. Wyniki te dotyczyły zakrzepowej plamicy małopłytkowej, co skłaniało do rozpoczęcia plazmaferezy. Po początkowym braku odpowiedzi na plazmaferezę świeżo mrożonym osoczem, pacjentkę przestawiono na kriosupernatant i poddano łącznie 15 zabiegom feerezy prowadzącym do poprawy liczby płytek krwi. Dalsze badania hematologiczne wykazały ADAMTS13 58% (zakres odniesienia: 68% -163%), eliminując zakrzepową plamicę małopłytkową jako etiologię i przerwano plazmaferezę. Antykoagulant toczniowy (LA) pobrany przed rozpoczęciem plazmaferezy był dodatni (18,6 S, wynik dodatni: ≥ 8 sekund delta). Test na obecność przeciwciał kardiolipiny i beta-glikoproteiny (<9 SGU). Badania nad chorobą autoimmunologiczną były nieodwracalne, wykazując ujemny panel kompleksowych przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), a także prawidłowy Poziom dopełniacza. Wykluczono nadciśnienie złośliwe (ang. Malignant hypertension, HTN) z ujemnym wynikiem badania metanefryny i USG nerek bez objawów zwężenia tętnicy nerkowej. Powtórzono test LA i stwierdzono wynik ujemny (6,6 S) miesiąc po pierwszym pozytywnym wyniku. Uważano, że wynik był fałszywie ujemny w tym czasie, ponieważ Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą być usuwane za pomocą plazmaferezy. LA powtórzono ponownie w 7 tygodni po plazmaferezie, w tym momencie wynik pozytywny (10 sekund), który został potwierdzony ponownie kilka dni później. Rezonans magnetyczny mózgu (MRI) wykazał zawał prawego obszaru potylicznego, lewego obszaru potylicznego i prawej półkuli móżdżku zgodny z katastrofalnym zespołem antyfosfolipidowym (ryc. 1). Powtórzenie MRI było zauważalne dla wybroczynowej krwotocznej konwersji zawału, a antykoagulacja została odroczona w tym czasie zgodnie z zaleceniami neurologii. Pacjentka została poddana hemodializie z powodu utrzymującej się niewydolności nerek. Wykonano biopsję nerki, zgłaszając dowody zarówno ostrej, jak i przewlekłej mikroangiopatii zakrzepowej obejmującej kłębuszki oraz tętnice / tętnice sprzyjające rozpoznaniu zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych (rycina 2). Patient’s clinical features were consistent with CAPS (including multiple strokes, non-ST elevation myocardial infarction, end stage renal disease, intraretinal hemorrhage, renal biopsy with multiple arterial thrombi, and positive lupus anticoagulant).
w tym czasie rozpoczęto standardowe leczenie katastroficznego zespołu antyfosfolipidowego, takie jak pulsacyjne dawki steroidów. Następnie pacjent otrzymywał prednizon. Niestety, pomimo plazmaferezy i prednizonu, stan pacjenta nie uległ klinicznej poprawie. Jej kreatynina pozostała podwyższona, a ostrość wzroku nie uległa poprawie. Ze względu na obawy dotyczące stosowania cyklofosfamidu w leczeniu ostrej niewydolności nerek, został on wówczas wstrzymany. Przeprowadziliśmy przegląd literatury, co było godne uwagi dla kilku przypadków udanych wyników z dodaniem ekulizumabu do standardowej terapii w CAPS.
po dokładnej dyskusji z pacjentem i rodziną na temat ryzyka i korzyści ze stosowania ekulizumabu, rozpoczęto leczenie. Przed rozpoczęciem stosowania ekulizumabu pacjent był szczepiony przeciwko Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae. W tym czasie ekulizumab podawano dożylnie w dawce 900 mg raz w tygodniu × 4 tygodnie, następnie 1200 mg w 5. tygodniu, a następnie kontynuowano leczenie co 2 tygodnie. Następnie pacjentkę przeniesiono na oddział rehabilitacyjny, gdzie poddano ostrej intensywnej terapii i kontynuowano hemodializę trzy razy w tygodniu. Powoli zwężała się od prednizonu i obecnie pozostaje poza terapią sterydową. Antykoagulacja została ponownie poddana badaniu, gdy obrazowanie wykazało ustąpienie ognisk krwotocznych w mózgu. Leczenie rozpoczynano od podania podskórnej heparyny podczas badania krwawienia. Jednakże w przypadku subterapeutycznej dawki heparyny stwierdzono, że u pacjenta wystąpił podwyższony czas częściowej tromboplastyny (PTT) >100 sekund. Jednak pomimo wielokrotnych prób wznowienia leczenia heparyną niefrakcjonowaną (niefrakcjonowaną heparyną), jej PTT pozostawało ponadterapeutyczne, bez objawów krwawienia. PTT normalizuje się po zaprzestaniu podawania heparyny podskórnej. W tym czasie przeprowadzono powtórne badanie LA (7 tygodni od pierwszego badania), które dało wynik pozytywny wynoszący 10 sekund. DRVVT wykonano w tym czasie, co dało współczynnik 1,15 (normalny jest mniejszy lub równy 1,15). Ważne jest, aby pamiętać, że pacjent otrzymywał prednizon w tym czasie.
leczenie przeciwzakrzepowe zostało następnie przerwane, a pacjent pozostał na hemodializie i ekulizumabie. Pacjent i jego rodzina odmówili dalszych prób leczenia przeciwzakrzepowego do 5 miesięcy po początkowej prezentacji, kiedy pomyślnie poddano ją leczeniu przeciwzakrzepowemu, a UFH było w stanie utrzymać terapeutyczny PTT. Następnie rozpoczęła terapię kumadyną, którą kontynuuje do dnia dzisiejszego. Rezonans magnetyczny mózgu powtórzono 5 miesięcy po prezentacji, nie ujawniając żadnych ostrych zmian z objawami przewlekłych zawałów zwojów podstawnych i rozległej encefalomalacji (ryc. 3).
obecnie stan pacjenta znacznie się poprawił od czasu pierwszej prezentacji. Jej wzrok poprawił się, pozwalając jej widzieć odcienie światła i kształty i nie miała żadnych dalszych epizodów zakrzepowych podczas prezentacji klinicznej i obrazowania. Jest teraz w stanie ambulować, czego nie była w stanie zrobić podczas prezentacji. Jej LDH znormalizowało się do 177 U/L, hemoglobina pozostaje na poziomie 13,5 g/dL, a płytki krwi 514 000/µL. Wreszcie, jej kreatynina znacznie się poprawiła z 7,0 mg/dL po prezentacji do 1,6 mg / dL, a pacjentka została pomyślnie zdjęta z hemodializy. Na szczególną uwagę zasługuje poprawa objawów, ostrości wzroku i stanu czynnościowego pacjenta, a także LDH i kreatyniny po rozpoczęciu stosowania ekulizumabu przed zastosowaniem leków przeciwzakrzepowych.
2. Dyskusja
APS jest układową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się zakrzepicą tętniczą i/lub żylną oraz nawracającą utratą płodu i może być związana z małopłytkowością . Po raz pierwszy został rozpoznany u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE), a później stwierdzono w związku z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Warunek ten został również uznany za zespół, który może rozwijać się niezależnie od choroby podstawowej, znany jako pierwotne APS . CAPS, śmiertelny wariant APS, z częstością występowania 1% populacji APS, został po raz pierwszy opisany w 1992 r .i zdefiniowany jako zakrzepica co najmniej trzech różnych układów narządów w bardzo krótkim okresie Czasu z histopatologicznym dowodem wielokrotnych zamknięć małych naczyń i wysokimi mianami przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL).
biorąc pod uwagę rzadkość CAPS, nasza zdolność do systematycznej analizy i badania go była wyzwaniem. W związku z tym w 2000 r.Forum Europejskie utworzyło rejestr, który zebrał wszystkie opublikowane przypadki i nowo zdiagnozowane przypadki z całego świata. Ten rejestr można swobodnie przeglądać pod adresem http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. Obecnie rejestr CAPS dokumentuje wszystkie dane kliniczne 280 pacjentów, których zarejestrowano dane kliniczne, laboratoryjne i dotyczące postępowania. Następnie przeprowadzono analizę z tego rejestru pacjentów z CAPS opisującą cechy kliniczne i laboratoryjne, czynniki wytrącające, terapie i wyniki . W tej analizie badania CAP, płeć powszechnie stwierdzono, że kobiety (72%) ze średnim wiekiem lat, a większość cierpi na pierwotne APS (40%) W przeciwieństwie do SLE, choroby toczniopodobnej i innych chorób autoimmunologicznych. Co ciekawe stwierdzono również, że CAPS był pierwszym objawem APS u 46% Z 280 pacjentów. Czynniki wyzwalające, które prowadzą do rozwoju CAPS były powszechnie zauważyć, że infekcje, operacja, wycofanie antykoagulacji, leki, powikłania położnicze, nowotwory, i toczeń flare . (Patrz Tabela 1.)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Reproduced with permission from Cervera et al. . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
objawy kliniczne CAPS zależą od zajętości narządu dotkniętego zakrzepicą. Głównymi organami biorącymi udział w katastrofie były nerki (71%), następnie płuca (64%), mózg (62%), serce (51%) i skóra (50%) . (Patrz Tabela 1.) U naszego pacjenta stwierdzono niewydolność nerek, udar naczyniowo-mózgowy, NSTEMI i ciężkie nadciśnienie tętnicze, zgodnie z wcześniejszą analizą objawów klinicznych i zaangażowania narządów u pacjentów z CAPS. Co ciekawe, nadciśnienie było początkowo opracowywane jako możliwe źródło etiologiczne ciężkiej manifestacji choroby naszego pacjenta. We wstępnych kryteriach klasyfikacji CAPS stwierdzono jednak, że nadciśnienie występuje zwykle w połączeniu z zajęciem nerek . Od 1998 r. w badaniu z udziałem 50 pacjentów z CAP stwierdzono, że u 39 (78%) pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek, którym często towarzyszyło nadciśnienie, które często było złośliwe . Ponadto, u większości pacjentów z biopsją nerki, u których stwierdzono niedrożność małych naczyń i mikroangiopatię zakrzepową, wykazano zakrzepowe zdarzenia zakrzepowe . Biopsja nerki naszego pacjenta wykazała również mikroangiopatię zakrzepową, patologiczną cechę CAPS.
wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z CAPS mogą obejmować małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną, której często towarzyszą schistocyty i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) . Autoprzeciwciała interesujące w diagnozowaniu APS to anty-B2-glikoproteina i wykryta przez enzymatyczny test immunosorbujący (ELISA), anticardiolipin (aCL) lub toczeń anticoagulant (LA) test . Ostatnie zrewidowane kryteria klasyfikacji APS z 2006 r. zaktualizowały ramy czasowe występowania podwyższonych mian przeciwciał antyfosfolipidowych z okresu >6 tygodni do czasu utrzymywania się przez okres >12 tygodni . Nasz pacjent wykazał obecność przeciwciał LA po przyjęciu i siedem tygodni po hospitalizacji, pomimo dializy i plazmaferezy z przejściową utratą przeciwciał. Przegląd piśmiennictwa był Nieaktualny w odniesieniu do czasu, jaki może upłynąć, aby po plazmaferezie wytworzyć powtarzające się testy z dodatnimi przeciwciałami. Biorąc pod uwagę, że nasz pacjent stracił przeciwciało (la delta 6,2–6,6 sekundy) przejściowo po plazmaferezie, chcielibyśmy dodać do świata literatury, że może to potrwać 7 tygodni, aby zauważyć nawrót w podwyższonym mianie LA. Może być również warto zbadać tę oś czasu dalej jak powtórzenie badania przeciwciał przed 12 tygodni może być wystarczające.
badania laboratoryjne stały się ważnymi kryteriami diagnostycznymi wykrywania APS. Aktywność LA jest wykrywana za pomocą testów krzepnięcia, które są zgodne z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa zakrzepicy i hemostazy (ISTH), zaktualizowanymi w 2009 przez Pengo et al. które obejmują (a) wydłużony czas krzepnięcia zależny od fosfolipidów stwierdzony w teście przesiewowym (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji i czas rozcieńczenia jadu żmii Russella), (b) brak skorygowania przedłużonego czasu krzepnięcia podczas badań mieszania, (c) korektę wydłużonego czasu krzepnięcia stwierdzonego w teście przesiewowym przez dodanie nadmiaru fosfolipidów i wreszcie (d) wykluczenie innych koagulopatii . Ograniczenie kryteriów testu przesiewowego w zaktualizowanych wytycznych ISTH zawiera wartość odcięcia powyżej 99. percentyla rozkładu .
antykoagulant toczniowy został przebadany w naszej placówce za pomocą systemu odczynników STACLOT LA 20, zaprojektowanego do jakościowej detekcji LA w osoczu za pomocą heksagonalnej fazy fosfatydyloetanoloaminy (HPE). Test STACLOT wykorzystuje tromboplastynę ubogą w fosfolipidy, zaprojektowaną tak, aby była wrażliwa na LA. Procedura badania LA opiera się na następującej zasadzie: badaną plazmę, w której podejrzewa się, że zawiera LA, dopuszcza się najpierw do inkubacji w temperaturze 37°C z HPE i bez niego. Następnie APTT przeprowadza się na obu probówkach przy użyciu czułego reagentu a LA; jeśli LA jest obecny w badanej plazmie, zostałby zneutralizowany przez HPE, co spowodowałoby skrócenie czasu krzepnięcia w porównaniu z czasem probówki bez HPE. Porównując różnicę między dwoma czasami krzepnięcia, można zidentyfikować obecność przeciwciał LA w badanym osoczu. Test ten jest w stanie odróżnić te przeciwciała LA od przeciwciał antyfaktorowych, niedoborów czynnika i heparyny, ponieważ wszystkie cztery warunki mogą powodować wydłużenie testu APTT.
jako wynik dodatni wyznaczono granicę delta ≥8 sekund. Odcięcia dla testu wynosi 20G / M PL, Jak to jest standard. Podaje się, że zarówno testy na podstawie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, jak i rozcieńczony Test Russsella na czas jadu żmii są odpowiednie dla LA, a jeden pozytywny test wystarcza na La positivity .
diagnostyka różnicowa CAPs jest trudne jak posocznica, zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) wszystkie mają podobne cechy . Jednak różnice między tymi jednostkami można wypracować, aby właściwie wykluczyć je jako diagnozę. Pacjenci z sepsą i CAPS mają wspólne objawy syndromu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), a zakażenie jest najczęstszym czynnikiem wyzwalającym CAPS, który mogą współistnieć. TTP ma podobne cechy małopłytkowości, niedokrwistości hemolitycznej, schistocytów, zaburzeń czynności nerek i cech neurologicznych, ale nie mają one zwykle pozytywnych przeciwciał antyfosfolipidowych . Diagnostyka różnicowa naszego pacjenta na przyjęciu obejmowała TTP; zauważono jednak, że jej aktywność ADAMTS13 wynosiła >5%, a zatem nie była zgodna z TTP i LA. Rozpoznanie CAPS z innych zespołów mikroangiopatycznych może być bardzo trudne z powodu ostrego początku zakrzepicy prowadzącej do niewydolności wielonarządowej; dlatego wczesne rozpoznanie i postępowanie są niezbędne dla przeżycia pacjenta.
wytyczne leczenia CAPS obejmują połączenie leków przeciwzakrzepowych (AC), kortykosteroidów (CS), dożylnych immunoglobulin (IVIG), wymiany osocza (PE) i cyklofosfamidu . Pojawiły się jednak nowe sposoby leczenia CAPS, zwłaszcza w przypadkach opornych CAPS. Te sposoby leczenia obejmują rytuksymab, defibrotyd i ekulizumab . Rytuksymab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi powierzchniowemu CD20 na komórkach B, jest zatwierdzony do leczenia chłoniaka nieziarniczego z komórek B CD20 + i reumatoidalnego zapalenia stawów. Rytuksymab zgłaszano również w leczeniu pacjentów z ciężką, oporną na leczenie SLE . Berman et al. przeanalizowano rejestr CAPS i zidentyfikowano 20 pacjentów leczonych rytuksymabem, u których 75% tych pacjentów powróciło do zdrowia po CAPS, A 20% zmarło podczas katastrofy. Biorąc pod uwagę wyniki tego przeglądu zauważono, że rytuksymab może odgrywać rolę w leczeniu pacjentów z dodatnim aPL i pacjentów z opornymi CAPS, ale jego skuteczności nie można było wyizolować z rytuksymabem w monoterapii, ponieważ pacjenci otrzymywali leczenie skojarzone z AC, CS, PE i (lub) IVIG. Ponadto wielkość próby pacjentów była zbyt mała, aby wyciągnąć uzasadnione wnioski . Defibrotyd, inna opcja leczenia, jest mieszaniną jednoniciowego i dwuniciowego oligonukleotydu fosfodiestrowego pochodzącego z DNA błony śluzowej świń, a jego mechanizm działania polega na zmniejszeniu tworzenia się skrzepów przez zwiększenie regulacji prostacykliny i prostaglandyny E2, zmniejszenie leukotrienu B4, hamowanie wytwarzania anionów ponadtlenkowych monocytów, ekspresję trombomoduliny na komórkach śródbłonka naczyniowego i zmianę aktywności płytek krwi . Według Espinosa et al. defibrotyd zgłaszano u dwóch pacjentów z CAPS. Pierwszy pacjent, który początkowo przedstawił małopłytkowość, białkomocz i martwica tkanek miękkich jego palców miał dobry wynik, ale drugi, który początkowo przedstawił niewydolność nerek skomplikowaną przez zakrzepicę jelitową i skórną, miał niefortunny wynik prowadzący do śmierci. W badaniu Caps registry z udziałem 280 pacjentów zauważono, że powrót do zdrowia był częstszy u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi, ale biorąc pod uwagę, że większość pacjentów otrzymywała leczenie skojarzone, najwyższy wskaźnik powrotu do zdrowia uzyskano po połączeniu AC, CS, oprócz PE i (lub) IVIG. Cyklofosfamid w tym badaniu nie wykazał większych korzyści, ale prawdopodobnie wynika to z jego zastosowania w najcięższych przypadkach CAPS . Zdecydowaliśmy się zrezygnować ze stosowania cyklofosfamidu ze względu na ciężkość ostrej niewydolności nerek naszego pacjenta i troskę o toksyczność nerkową terapii.
chociaż próbowaliśmy zastosować u naszego pacjenta antykoagulację, zauważyliśmy znacznie przedłużony PTT przy użyciu podskórnej heparyny niefrakcjonowanej. Etiologia takiej reakcji jest niejasna, a Przegląd literatury nie ujawnił podobnych przypadków. Powtórzenie testu LA w tym czasie wykazało powrót dodatniego przeciwciała z Deltą 10 sekund. Pacjent pozostał na prednizonie w tym czasie prawdopodobnie przyczyniając się do zmniejszenia miana przeciwciał pomimo jego nawrotu.
biorąc pod uwagę brak reakcji naszego pacjenta na standardową terapię i niezdolność do antykoagulacji, nasz przegląd literatury ujawnił cztery publikacje dotyczące skutecznego leczenia CAPS z użyciem ekulizumabu . Ekulizumab jest obecnie zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu napadowej nocnej hemoglobinurii, a także niedawno został zatwierdzony przez FDA w leczeniu atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego . Chcielibyśmy zaktualizować bazę danych literatury o innym przypadku CAPS leczonych ekulizumabem.
zaproponowano kilka mechanizmów patogenezy katastroficznych APS, takich jak mimikry molekularne, infekcje, aktywacja mikrowaskulatury śródbłonka i małe zamknięcia naczyń powodujące SIRS i uwalnianie cytokin zapalnych, produktów dopełniacza (C3, C5), które w połączeniu z przeciwciałami aPL doprowadziły do zakrzepicy charakterystycznej dla CAPS . Chociaż mechanizmy leżące u podstaw patogenezy CAPS nadal się rozwijają, wiele teorii zaproponowało, że niekontrolowana aktywacja układu dopełniacza jest głównym czynnikiem, dzięki któremu przeciwciała aPL wywołują uszkodzenie tkanek . W modelach mysich ApS indukowano przez pasywne przenoszenie przeciwciał aPL-IgG i stwierdzono, że blokada dopełniacza w C3 za pomocą crry-Ig, egzogennego inhibitora C3, zapobiegała utracie płodu, opóźnieniu wzrostu i uszkodzeniu tkanek w tych mysich modelach . Ponadto w innym badaniu na modelach mysich wykazano, że interakcja C5a-C5aR była krytycznym efektorem uszkodzenia tkanek wywołanego przez przeciwciało aPL i że niedobór c5ar, antagonista C5aR i przeciwciała monoklonalne anty-C5 hamowały mediatory i efektory uszkodzenia tkanek i zapobiegały szkodliwemu działaniu przeciwciał aPL . Inne badanie wykazało również, że u myszy z niedoborem C6 stwierdzono znaczne zmniejszenie agregacji płytek i leukocytów oraz zakrzepową okluzję. Zwierzęta, które ponownie były leczone przeciwciałem anty-C5, zapobiegały prozakrzepowej aktywności przeciwciał aPL, potwierdzając fakt, że końcowy dopełniacz jest kluczowym patogennym implikatorem mechanizmu zakrzepicy zależnej od przeciwciał aPL, co ostatecznie sugeruje, że przeciwciała anty-C5 mogą być przydatne w leczeniu pacjentów z CAPS .
ponieważ liczne badania wykazały, że aktywacja dopełniacza odgrywa kluczową rolę w patogenezie zakrzepicy zależnej od przeciwciał aPL, stosowanie końcowego inhibitora dopełniacza ekulizumabu opisano jako nową terapię w kilku opisach przypadków zespołu antyfosfolipidowego . Pierwsze badanie przypadku opisujące zastosowanie ekulizumabu w leczeniu CAPS zgłoszone przez Lonze i wsp. był z pacjentem, którego pierwotne kapsle doprowadziły do zawału wątroby, śledziony, serca i nerek. Biorąc pod uwagę, że czynność nerek pacjenta nigdy nie ustąpiła, skierowano go do przeszczepu nerki i otrzymał ekulizumab jako profilaktykę zapobiegającą zakrzepowej mikroangiopatii w CAPS . Następnie badanie zgłoszone przez Shapira et al. wykazano trwałą remisję w nawracających zdarzeniach zakrzepowych podczas leczenia ekulizumabem u>3-letniego młodego mężczyzny z CAPS, który był oporny na inne standardowe interwencje. Biorąc pod uwagę te wyniki i korzystne wyniki stosowania ekulizumabu, zgłoszono serię przypadków trzech pacjentów, którzy otrzymywali ekulizumab po przeszczepieniu nerki, z wykazaną poprawą mikroangiopatii zakrzepowej spowodowanej APS . Co ciekawe, kontynuacja serii przypadków przez Lonze et al. who zgłosiło pierwszy przypadek stosowania ekulizumabu w CAPS przed przeszczepieniem nerki, który został niedawno odnotowany w literaturze. Ta seria przypadków składała się z trzech pacjentów z APS, dwóch, którzy również mieli w wywiadzie CAPS, którzy byli leczeni ogólnoustrojowym przeciwzakrzepem wraz z ekulizumabem. Stosowanie ekulizumabu u tych pacjentów przed i po przeszczepieniu nerki, ze średnią obserwacją trwającą od 4 miesięcy do 4 lat, wykazało pomyślny wynik czynnego alogenicznego przeszczepu nerki. Te opublikowane raporty przypadków ponownie potwierdzają fakt, że ekulizumab jest obiecującym środkiem do zapobiegania CAPS.
3. Wnioski
Znaczenie badania inhibitorów dopełniacza w leczeniu pacjentów z CAPS z pewnością zasługuje na uwagę kliniczną. Chcielibyśmy zgłosić kolejny przypadek skutecznego leczenia CAPS z użyciem ekulizumabu, który do tej pory wykazał obiecujący powrót do zdrowia w znanej śmiertelnej chorobie. Ekulizumab był stosowany u naszej pacjentki w początkowym przebiegu choroby, bez heparyny. Ponadto ważne jest również, aby uznać, że heparyna ma mechanizm hamujący w stosunku do aktywacji dopełniacza na podstawie modeli mysich . Udany przebieg naszej pacjentki podczas jej wstępnej prezentacji można przypisać korzystnej roli ekulizumabu i jego aktywności przeciwko aktywacji dopełniacza. Nastąpiło to bez większych dodatkowych korzyści z heparyny z powodu początkowego działania niepożądanego leku. W związku z ciągłym sukcesem naszego pacjenta do wyzdrowienia, ważne jest, aby podkreślić rolę inhibitorów dopełniacza jako terapii ukierunkowanej bezpośrednio w CAPS. Ten opis przypadku ponownie podkreśla znaczenie inhibitorów dopełniacza, takich jak ekulizumab, dla przyszłego zarządzania, leczenia i zapobiegania CAPS.
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszego artykułu.
