zespół Ozcan początkowo zidentyfikował efekty celastrol kilka lat temu, poprzez ekran ponad 1000 związków. Ozcan założył później ERX Pharmaceuticals, aby przyjmować celastrol i inne środki uczulające na leptynę do rozwoju klinicznego; firma testuje teraz celastrol w badaniach klinicznych fazy 1.

nowe badanie pokazuje, że celastrol działa poprzez prozapalny szlak sygnałowy, zwiększając ilość receptora o nazwie IL1R1. Ten receptor, który odbiera sygnały z cytokiny interleukiny 1, jest zasadniczo strażnikiem metabolicznych działań celastrolu-stwierdzono w badaniu.

„jeśli wyeliminujesz IL1R1, Działanie uczulające na leptynę i przeciw otyłości celastrol całkowicie zniknie”, mówi Ozcan, starszy badacz badania.

myszy z niedoborem IL1R1 utraciły również inne korzyści metaboliczne celastrolu, które obejmują ograniczenie oporności na insulinę/cukrzycy typu 2.

zapalenie jest dobre?

naukowo odkrycie wydaje się nieco zaskakujące, ale jest zgodne z wcześniejszymi odkryciami Ozcana. Artykuły opublikowane w Nature Medicine (2011) i Cell (2017) wskazują, że związek między stanem zapalnym a otyłością wydaje się być bardziej złożony niż wcześniej doceniano. Uważa się, że bodźce zapalne-cytokiny lub aktywacja szlaków sygnałowych zapalnych-pomagają w rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2. Ale Ozcan i jego współpracownicy wykazali, że sygnalizacja zapalna jest rzeczywiście korzystna i wymagana do utrzymania homeostazy glukozy w kontroli. W rzeczywistości leptyna sama w sobie jest cytokiną prozapalną.

„zasadniczo uważam, że zapalne kaskady sygnałowe zostały błędnie uznane za kozła ofiarnego badań nad otyłością i cukrzycą”, mówi Ozcan. „Wręcz przeciwnie, nasze prace wykazały, że prawdopodobnie dysfunkcja prozapalnych szlaków sygnałowych przyczynia się do rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2. Problem polega na tym, że organizm staje się odporny na sygnalizację cytokin, a nie na działanie cytokin.”

w każdym razie naukowcy uważają, że możliwe jest wykorzystanie sygnalizacji cytokin za pomocą ILR1, aby zmienić nasz metabolizm i pomóc nam schudnąć.

znalezienie IL1R1

ILR1 zidentyfikowano metodą stopniową. Naukowcy najpierw zbadali, jak celastrol zmienia ekspresję genów w podwzgórzu, części mózgu, w której leptyna sygnalizuje swoje działanie. Stworzyli trzy grupy: szczupłe myszy, myszy otyłe przez przekarmienie i myszy, które były otyłe, ponieważ brakowało im działających receptorów leptyny.

analizując RNA w podwzgórzu ze wszystkich trzech grup, Ozcan i współpracownicy dotarli do grupy genów, których regulacja w górę lub w dół może prawdopodobnie odpowiadać za działanie celastrolu. Ostatecznie ich poszukiwania zawęziły się do genów zmienionych specjalnie u przerośniętych otyłych myszy, które nadal miały receptory leptyny. IL1R1 wspiął się na szczyt listy.

odkrycie IL1R1 oferuje nowe potencjalne możliwości leczenia otyłości. Celastrol produkuje zachęcające wyniki odchudzania do tej pory we wczesnych fazach badań, ale jeśli ostatecznie się nie uda, mogą być teraz inne możliwości do zbadania.

„zbadamy teraz, co się dzieje z IL1R1” – mówi Ozcan. „Może to prowadzić do rozwoju nowych cząsteczek do leczenia otyłości i chorób towarzyszących. Jest to nowy rozdział dla zrozumienia regulacji głodu.”

Xudong Feng, PhD, i Dongxian Guan, PhD, z Wydziału Endokrynologii i F. M. Kirby Neurobiology Center w Boston Children ’ s Hospital byli współautorami pracy. Badanie zostało sfinansowane przez Department of Medicine w Boston Children ’ s Hospital, National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan jest założycielem naukowym, udziałowcem i członkiem zarządu ERX Pharmaceuticals.