Wat is celmigratie en wat is de fysiologische relevantie ervan?
celmigratie is de gerichte beweging van een enkele cel of een groep cellen als reactie op chemische en/of mechanische signalen. Het is een fundamenteel cellulair proces dat gedurende het leven voorkomt, beginnend tijdens embryonale ontwikkeling en voortgaand tot de dood, en soms kan het tot pathogene Staten in ziekte bijdragen.
bij een zich ontwikkelend embryo is celmigratie de drijvende factor voor verschillende morfogenetische gebeurtenissen. Bijvoorbeeld, tijdens gastrulation in zeer vroege embryo ‘ s, groepen cellen migreren als bladen om de drie kiemlagen te vormen. Vervolgens migreren de cellen van de kiemlagen naar diverse doellocaties, waar zij zich in verschillende celpopulaties specialiseren die omhoog diverse weefsels of organen in het embryo maken.
bij volwassen organismen vindt celmigratie plaats tijdens vitale cellulaire processen zoals weefselvernieuwing en-herstel, waarbij oude of beschadigde cellen worden vervangen door de migratie van nieuw gevormde cellen uit de onderliggende weefsellagen. Dergelijke gebeurtenissen zijn essentieel om weefselintegriteit en homeostase te handhaven. De migratie van de cel speelt ook een rol in het bemiddelen immune reacties tijdens besmettingen, waarin fagocytic cellen zoals neutrofielen die in de bloedbaan doorgeven aan de besmette weefsels migreren en de binnenvallende ziekteverwekkers vernietigen.
terwijl enerzijds celmigratie van vitaal belang is voor het behoud van de gezondheid van het weefsel en de homeostase, anderzijds zijn ongewenste migratiefactoren veroorzakende factoren voor een aantal pathologische toestanden zoals ontstekingsziekten, kanker, enzovoort. Daarom moet migratie van cellen een strak gecontroleerd proces zijn – zowel in tijd als ruimte – om een homeostatische toestand in een organisme te handhaven .
celmigratie als cyclisch proces
de migratie van een enkele cel of een groep cellen wordt beschouwd als een cyclisch proces, waarbij de cellen worden gepolariseerd als reactie op migratiesignalen, de uitbreiding van filopodiale of lamellipodiale uitsteeksels, de vorming van adhesie tussen de cel en de onderliggende matrix en het duwen van de cellen over de adhesie als gevolg van door de adhesie gegenereerde trekkrachten.
polarisatie van migrerende cellen: de eerste stap in gerichte migratie is de polarisatie van cellen, waarbij de voor-en achterkant van de cel verschillend worden in structuur en moleculaire samenstelling. De Rho-familie van GTPases, hoofdzakelijk Rac, Cdc42, en Rho, zijn één van de belangrijkste regelgevers van celpolarisatie, met elk van hen die gelokaliseerde activiteit in cellen tonen . Terwijl Rac en Cdc42 gelokaliseerde activiteit aan de voorrand tonen, accumuleert actieve Rho aan de zijkanten en de achterzijde van de cel. Cdc42 regelt ook de MTOC om zich te lokaliseren voor de kern, dichter bij de leading edge. Dit wordt gemedieerd door Cdc42 effector PAR6, die de “PAR polariteit complex samen met PAR3 en aPKC vormt; aPKC bindt aan tubuline subeenheden op de nieuw gevormde microtubuli en verankert ze aan de voorrand. De assemblage van de microtubules naar de voorrand vergemakkelijkt de levering van lading (membraan en proteã nen) die in de vorming van celuitsteeksels worden gebruikt .
uitbreiding van uitsteeksels: een gepolariseerde cel begint uitsteeksels op basis van actine aan zijn voorrand, zoals lamellipodia of filopodia. Lamellipodia wordt gevormd als vertakte, dendritische netwerken van actin gloeidraden, en daarom kunnen langs een breder stuk van het membraan duwen. Filopodia, anderzijds, wordt gevormd als parallelle bundels actin filamenten, en hebben rollen hoofdzakelijk in het ontdekken van de fysische eigenschappen van het extracellulaire milieu. De moleculaire mechanismen die de vorming van deze uitsteeksels drijven zijn verschillend; lamellipodia worden gevormd door de complexe proteã nen Arp2/3, die aan de kanten van reeds bestaande gloeidraden binden en de assemblage van nieuwere gloeidraden in werking stellen die van de oudergloeidraad aftakken. De activiteit van complex arp2/3 wordt geregeld door de WESP/Golffamilie van proteã nen, die beurtelings door Rho GTPases worden geregeld. De filopodiale assemblage komt door een treadmilling mechanisme voor, waarin actin monomeren aan één (prikkeldraad) eind worden toegevoegd en bij het andere (puntige) eind bij een stabiele staat worden gedemonteerd. Een aantal actin-bindende proteã nen zoals Ena/Vasp, fasciine, ADF/cofilin, en het afdekken proteã nen regelen het tarief van filopodial actin assemblage .
vorming van verklevingen: De uitbreiding van uitsteeksels gaat vergezeld van de assemblage van moleculaire structuren genoemd focale adhesie die actin cytoskeleton met de extracellulaire matrijs (ECM) verbinden. Dit wordt vaak geïnitieerd door interactie tussen componenten van ECM (ligands) en receptoren (hoofdzakelijk integrins) op celoppervlakken, die dan verschillende intracellular signalerende wegen schakelt en de opeenvolgende rekrutering van verscheidene steigers veroorzaakt, signalerend, en regelgevende proteã nen aan plaatsen van brandpuntsadhesie.
focale verklevingen dienen twee belangrijke functies aan de voorrand: als tractieplaatsen waartegen cellen spanningskrachten produceren om zichzelf naar voren te duwen, en als mechanosensoren die informatie over de fysische eigenschappen van de matrix overbrengen naar het celbinnenland. De spanningskrachten worden geproduceerd toe te schrijven aan de interactie van myosin Bundels Met actin filamenten die bij brandpuntsadhesie plaatsen, en de contractiele activiteit tussen de twee moleculaire assemblages worden verankerd.
De migratiecapaciteiten van cellen zijn afhankelijk van de sterkte van focale adhesie, die wordt beïnvloed door factoren als liganddichtheid, receptordichtheid en de affiniteit tussen de ligand en de receptor. Bijvoorbeeld, hebben snel migrerende cellen zeer weinig integrinclusters en daarom vormen deze cellen zeer weinig, submicroscopische adhesie. De cellen met gelijk verdeelde integrinclusters vormen kleinere adhesies genoemd brandpuntscomplexen die de uitsteeksels stabiliseren, maar kunnen ook gemakkelijk dissociëren, leidend tot efficiënte migratie. Anderzijds, zijn de cellen met rijpe brandpuntsadhesie hoogst adherent en daarom niet-migrerend of bewegen langzaam .
demontage van adhesie: adhesie-demontage vindt plaats zowel aan de voorrand als aan de achterkant van een migrerende cellen. Bij de voorrand, demonteren de oudere adhesie bij de basis van het uitsteeksel gewoonlijk; nochtans groeien sommige van hen niet en in plaats daarvan in Rijpere moleculaire samenstellingen. De demontage van adhesie aan de voorzijde wordt geregeld door kinases zoals =FAK en Src, evenals door phosphatases . Verscheidene studies op dit gebied hebben tot een model voor Src/FAK-bemiddelde signalerende weg geleid, waarin de actieve vormen van deze kinases tot de activering van Rac en Erk leiden. De definitieve reactie is de omzet van adhesie in antwoord op activeringssignalen. De adhesieomzet aan de achterzijde is essentieel voor staartretractie en het voorwaartse uitsteeksel van cellen, en wordt hoofdzakelijk geregeld door myosin II-afhankelijke actin gloeidraadcontractiliteit . Daarnaast is bekend dat intracellulaire calciumniveaus een belangrijke rol spelen bij het reguleren van deze subcellulaire gebeurtenis .
