mensen (waaronder vrijwel alle artsen) zijn voortdurend in de war wat cellulaire ontsteking is. Dus besloot ik van de gelegenheid gebruik te maken om het concept in meer detail uit te leggen.

Er zijn twee soorten ontstekingen. Het eerste type is klassieke ontsteking, die de ontstekingsreactie genereert die we associëren met pijn zoals, hitte, roodheid, zwelling, pijn, en uiteindelijk verlies van orgaanfunctie. Het andere type is cellulaire ontsteking, die onder de perceptie van pijn. Cellulaire ontsteking is de initiërende oorzaak van chronische ziekte omdat het hormonale signaalnetwerken door het hele lichaam verstoort.

definitie van cellulaire ontsteking

de definitie van cellulaire ontsteking is een verhoogde activiteit van de Gen transcriptiefactor bekend als Nuclear Factor-kappaB (NF-kB). Dit is de factor van de gentranscriptie die in elke cel wordt gevonden, en het activeert de ontstekingsreactie van het ingeboren immuunsysteem. Hoewel het aangeboren immuunsysteem het meest primitieve deel van onze immuunrespons is, is het resistent geweest tegen studie zonder recente doorbraken in moleculaire biologie. In feite werd de Nobelprijs voor de geneeskunde in 2011 toegekend voor de vroegste studies over het aangeboren immuunsysteem en de implicaties ervan in de ontwikkeling van chronische ziekte.

Er zijn verschillende extracellulaire voorvallen waardoor NF-kB kan worden geactiveerd door verschillende mechanismen. Deze omvatten microbiële invasie door toll-like receptoren (TLR), generatie van reactieve zuurstofspecies (ROS), cellulaire generatie van ontstekingseicosanoïden, en interactie met ontstekingscytokines via gedefinieerde receptoren van de celoppervlakte. We weten ook dat verschillende van deze initiërende gebeurtenissen worden gemoduleerd door voedingsfactoren. Dit betekent ook dat het juiste gebruik van het dieet de activering van NF-kB kan inschakelen of uitschakelen. Deze nieuwe kennis is de basis van ontstekingsremmende voeding (1-3).

inzicht in cellulaire ontsteking

hoewel het aangeboren immuunsysteem uitzonderlijk complex is, kan dit worden geïllustreerd in een relatief eenvoudig diagram zoals hieronder in Figuur 1 wordt getoond.

figuur 1. Vereenvoudigde weergave van het aangeboren immuunsysteem

essentiële vetzuren zijn de krachtigste modulatoren van NF-kB. Met name het omega-6-vetzuur arachidonzuur (AA) activeert NF-kB, terwijl het omega-3-vetzuur eicosapentaeenzuur (EPA) dat niet doet (4). Recent onderzoek suggereert dat een subgroep van eicosanoïden die bekend staan als leukotriënen die zijn afgeleid van AA een significante factor kan spelen in NF-kB activatie (5,6)

extracellulaire inflammatoire cytokines ook NF-kB kunnen activeren door hun interactie met specifieke receptoren op het celoppervlak. Het primaire cytokine dat NF-kB activeert is tumor necrosis factor (TNF) (7). Toll-like receptoren (TLR) zijn een ander startpunt voor de activering van NF-kB. In het bijzonder is TLR-4 gevoelig voor verzadigde vetzuren (8). De binding van verzadigde vetzuren aan TLR-4 kan worden geremd door omega-3 vetzuren zoals EPA. Ten slotte zijn ROS, ofwel geïnduceerd door ioniserende straling of door overmatige vorming van vrije radicalen, extra activatoren van NF-kB (9).

anti-inflammatoire voeding om cellulaire ontsteking te remmen

anti-inflammatoire voeding is gebaseerd op het vermogen van bepaalde voedingsstoffen om de activering van NF-kB te verminderen.

de meest effectieve manier om de activering van NF-kB te verlagen is het verlagen van de AA-spiegels in het doelcelmembraan, waardoor de vorming van leukotriënen die NF-kB kunnen activeren, wordt verminderd. Het hebben van de patiënt volgt een anti-inflammatory dieet, zoals het Zonedieet in combinatie met de gelijktijdige verlaging van omega-6 vetzuurinname zijn de primaire dieetstrategieën om dit doel te bereiken (1-3).

een andere effectieve voedingsbenadering (en vaak gemakkelijker voor de patiënt om zich aan te houden) is de voedingssupplementering met voldoende hoeveelheden visolie met een hoge dosis die rijk is aan omega-3-vetzuren, zoals EPA EN DHA. Deze omega-3 vetzuren genomen op hoog genoeg niveaus zal verlagen AA niveaus en verhogen EPA niveaus. Deze verandering van de AA / EPA verhouding in het celmembraan zal de kans op de vorming van inflammatoire leukotriënen verminderen die NF-kB kunnen activeren. Dit komt omdat leukotriënen die uit AA worden afgeleid pro-inflammatoir zijn, terwijl die uit EPA niet-inflammatoir zijn. De verhoogde inname van omega-3-vetzuren is ook een voedingsbenadering die de ontstekingsremmende gentranscriptiefactor PPAR-γ (10-12) kan activeren, de vorming van ROS (13) kan verminderen en de binding van verzadigde vetzuren aan TLR-4 (14) kan verminderen. Dit illustreert de multifunctionele rollen die omega-3 vetzuren hebben in het controleren van cellulaire ontsteking.

een derde benadering via de voeding is de adequate inname van polyfenolen via de voeding. Dit zijn verbindingen die fruit en groenten hun kleur geven. In hoge concentraties zijn ze krachtige antioxidanten om de aanmaak van ROS te verminderen (15). Ze kunnen ook de activering van NF-kB (16) remmen.

ten slotte is de minst effectieve voedingsstrategie (maar nog steeds nuttig) de vermindering van de inname van verzadigd vet via de voeding. Dit komt omdat verzadigde vetzuren de activering van de TLR-4 receptor in het celmembraan veroorzaken (8,14).

Het is duidelijk dat hoe groter het aantal van deze voedingsstrategieën door de patiënt wordt uitgevoerd, hoe groter het totale effect op het verminderen van cellulaire ontsteking is.

klinische meting van cellulaire ontsteking

aangezien cellulaire ontsteking beperkt is tot de cel zelf, zijn er weinig bloedmarkers die kunnen worden gebruikt om de niveaus van systemische cellulaire ontsteking in een cel direct te meten. De AA / EPA-verhouding in het bloed blijkt echter een nauwkeurige en reproduceerbare marker te zijn van de niveaus van dezelfde verhouding van deze essentiële vetzuren in het celmembraan.

zoals hierboven beschreven, zijn de leukotriënen afgeleid van AA krachtige modulatoren van NF-kB. Aldus zal een vermindering van de AA / EPA verhouding in het doelcelmembraan tot een verminderde activering van NF-kB door verminderde vorming van inflammatoire leukotrienen leiden. Het celmembraan wordt constant door AA en EPA uit het bloed geleverd. Daarom wordt de AA / EPA-verhouding in het bloed een uitstekende marker van dezelfde verhouding in het celmembraan (17). Momenteel is de beste en meest reproduceerbare marker van cellulaire ontsteking de AA/EPA verhouding in het bloed aangezien het een stroomopwaarts controlepunt voor de controle van NF-kB activering vertegenwoordigt.

de meest gebruikte diagnostische marker voor ontsteking is C-reactief eiwit (CRP). In tegenstelling tot de AA/EPA verhouding, CRP is een zeer verre stroomafwaarts marker van verleden NF-kB activering. Dit is omdat één van ontstekingsmediatoren die in de doelcel worden uitgedrukt IL-6 is. Het moet uiteindelijk een hoog genoeg niveau in het bloed bereiken om uiteindelijk interactie met de lever of de vetcellen om CRP te produceren. Dit maakt CRP een langlevende marker in de bloedstroom in vergelijking met de primaire ontstekingsgenproducten (IL-1, IL-6, TNF en COX-2) die vrijkomen na de activering van NF-kB. Als gevolg hiervan is CRP gemakkelijker te meten dan de meest directe ontstekingsproducten die door NF-kB-activering worden gegenereerd. Echter, gemakkelijker hoeft niet per se te vertalen naar beter. In feite, gaat een verhogingsa/EPA verhouding in het membraan van de doelcel vaak om het even welke verhoging van C-reactieve proteã ne door verscheidene jaren vooraf. Een verhoogde Verhouding van AA / EPA wijst erop dat NF-kB op het kantelpunt is en de cel voor verhoogde genetische uitdrukking van een grote verscheidenheid van ontstekingsmediatoren wordt voorbereid. De meting van CRP geeft aan dat NF-kB al geruime tijd geactiveerd is en dat cellulaire ontsteking nu systemische schade veroorzaakt.

samengevat

ik geloof dat de toekomst van de geneeskunde ligt in de beheersing van cellulaire ontsteking. Dit wordt het meest effectief bereikt door de constante toepassing van ontstekingsremmende voeding. Het succes van dergelijke dieetinterventies kan klinisch worden gemeten door de verlaging van de AA/EPA-ratio in het bloed.

1. Sears B. De anti-inflammatoire Zone. Regan Books. New York, NY (2005).
2. Sears B. giftig vet. Thomas Nelson. Nashville, TN (2008).
3. Sears B en Riccordi C. ” Anti-inflammatory nutrition as a farmacologische approach to treat obesitas.”J obesitas doi:10.1155/2011/431985 (2011).
4. Camandola S, Leonarduzzi G, Musso T, Varesio L, Carini R, Scavazza A, Chiarpotto E, Baeuerle PA en Poli G. “kernfactor kB wordt geactiveerd door arachidonzuur, maar niet door eicosapentaeenzuur.”Biochem Biophys Res Commun 229: 643-647 (1996).
5. Sears DD, Miles PD, Chapman J, Ofrecio JM, Almazan F, Thapar D, en Miller YI. “12/15-lipoxygenase is vereist voor het vroege begin van vetrijke dieet-geïnduceerde vetweefsel ontsteking en insulineresistentie in muizen.”PLoS One 4: e7250 (2009).
6. Chakrabarti SK, Cole BK, Wen Y, Keller SR, en Nadler JL. “12/15-lipoxygenase producten induceren ontsteking en afbreuk insuline signaleren in 3T3-L1 adipocytes.”Obesitas 17: 1657-1663 (2009).
7. Min JK, Kim YM, Kim SW, Kwon MC, Kong YY, Hwang IK, Won MH, Rho J en Kwon YG. “TNF-gerelateerde activering-geïnduceerde cytokine verbetert leukocyten adhesiveness: inductie van ICAM-1 en VCAM-1 via TNF-receptor-geassocieerde factor – en proteïnekinase C-afhankelijke NF-kappaB-activering in endotheelcellen.”J Immunol 175: 531-540 (2005).
8. Kim JJ en Sears DD. “TLR4 en insulineresistentie.”Gastroenterol Res Pract doi: 10./2010/212563 (2010).Bubici C, Papa S, Dean K, and Franzoso G. ” Mutual cross-talk between reactive oxygen species and nuclear factor-kappa B: molecular basis and biological significance.”Oncogene 25: 6731-6748 (2006).
9. Li H, Ruan XZ, Powis Sh, Fernando R, Mon WY, Wheeler DC, Moorhead JF, en Varkhese Z. “EPA EN DHA verminderen LPS-geïnduceerde ontstekingsreacties in HK-2 cellen: bewijs voor een PPAR-gamma-afhankelijk mechanisme.”Kidney Int 67: 867-874 (2005).
10. Kawashima A, Harada T, Imada K, Yano T en Mizuguchi K. “eicosapentaeenzuur remt de interleukine-6 productie in interleukine-1beta-gestimuleerde C6 glioomcellen via peroxisoom proliferator-activated receptor-gamma.”Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids 79: 59-65 (2008).Chambrier C, Bastard JP, Rieusset J, Chevillotte E, Bonnefont-Rousselot D, Therond P, Hainque B ,Riou JP, Laville M, en Vidal H. “Eicosapentaeenzuur induceert mRNA expressie van peroxisome proliferator-geactiveerd receptor gamma.”Obes Res 10: 518-525 (2002).Mas E, Woodman RJ, Burke V, Puddey IB, Beilin LJ, Durand T, en Mori TA. “De omega-3 vetzuren EPA EN DHA verlagen plasma F(2)-isoprostanes.”Free Radic Res 44: 983-990 (2010).Lee JY, Plakidas A, Lee WH, Heikkinen A, Chanmugam P, Bray G en Hwang DH. “Differentiële modulatie van Toll-like receptoren door vetzuren: preferentiële remming door N-3 meervoudig onverzadigde vetzuren.”J Lipid Res 44: 479-486 (2003).
11. Crispo JA, Ansell DR, Piche M, Eibl JK, Khaper N, Ross GM, en Tai TC. “Protective effects of polyfenolic compounds on oxidative stress-induced cytotoxicity in PC12 cells.”Can J Physiol Pharmacol 88: 429-438 (2010).Romier B, van de Walle J, During a, Larondelle Y, en Schneider YJ. “Modulatie van signalerende nucleaire factor-kappaB activeringsroute door polyfenolen in menselijke intestinale Caco – 2 cellen.”Br J Nutr 100: 542-551 (2008).
12. Yee LD, Lester JL, Cole RM, Richardson JR, Hsu JC, Li Y, Lehman a, Belury MA, en Clinton SK. “Omega-3 vetzuursupplementen bij vrouwen met een hoog risico op borstkanker hebben dosisafhankelijke effecten op vetzuursamenstelling in het vetweefsel van het borstvet.”Am J Clin Nutr 91: 1185-1194 (2010).