artikelen, zie p 2919, 2931, 2960, 2963 en 2967

moderne reperfusie behandeling voor de vroege stadia van acuut myocardinfarct, die echt heel wonderbaarlijk is, als je erover nadenkt, ontstond uit een fundamenteel begrip van coronaire trombose. Zouden we op een dag ook in staat zijn om de functie te herstellen voor patiënten die in dagen, of zelfs jaren, na een hartinfarct komen? Als we ooit biologische behandelingen zullen ontwikkelen die de hartfunctie herstellen door weefselregeneratie, moeten we de basis begrijpen. Dus hoe de cardiomyocyten van het hart zichzelf aanvullen is meer dan een academische nieuwsgierigheid, omdat dit fundamentele begrip waarschijnlijk cruciaal zal zijn voor het bouwen van succesvolle regeneratieve strategieën voor falende harten.

in deze kwestie van circulatie hebben 5 groepen onderzoekers dezelfde biologische kwestie aangepakt en allen kwamen tot dezelfde conclusie: dat de cellen in het hart die het Sca-1-antigeen van de celoppervlakte uitdrukken geen cardiomyocytes in om het even welke betekenisvolle graad worden en in plaats daarvan endotheelcellen worden. Deze artikelen dragen bij aan het groeiende bewijs dat bij volwassen zoogdieren onze nieuwe cardiomyocyten voortkomen uit reeds bestaande cardiomyocyten en zelden (of helemaal niet) uit volwassen cardiale stamcellen.1 echter, deze nieuwe artikelen bieden niet alleen een stukje van de puzzel van de myocardiale biologie; samen bieden de artikelen ook perspectief op hoe de wetenschap vooruitgang in de tijd om ons allemaal te profiteren. Om dit punt uit te leggen, is het de moeite waard om te overwegen hoe het concept van volwassen hartstamcellen begon.

volwassen stamcellen zijn cellen die zichzelf kunnen vernieuwen en ook kunnen differentiëren tot ≥2 verschillende celtypen. Er zijn gevestigde voorbeelden van volwassen stamcellen in, bijvoorbeeld, het hematopoietic systeem, het intestinale epitheel, en het haarfollikel.2 ongeveer 15 jaar geleden, volwassen stamcellen waren spannend voor alle gebieden van zoogdierbiologie, om goede redenen.3 het gebruik van embryonale stamcellen was om ethische en religieuze redenen zeer controversieel; daarom bleken volwassen stamcellen de oplossing te zijn voor het regenereren van menselijke weefsels. George Walker Bush was President van de Verenigde Staten, en hij steunde volwassen stamcelonderzoek maar verzette zich tegen embryonaal stamcelonderzoek.4 volwassen stamcellen kunnen mogelijk worden geïsoleerd uit een bestaand weefsel (mogelijk zelfs een kleine biopsie of een bloedmonster), uitgebreid, en vervolgens gebruikt om onbeperkt aantal van de eigen gedifferentieerde cellen van een patiënt te creëren. Het maakt niet uit wat het weefsel van belang is, onderzoekers wilden de vermeende endogene volwassen stamcellen van dat weefsel identificeren en isoleren.

het concept van resident adult cardiale stamcellen was daarom zeer aantrekkelijk, omdat het isoleren en exploiteren van een dergelijke cel theoretisch nieuwe autologe cellen kon genereren om beschadigde harten te reconstrueren. Elke patiënt kan zijn eigen cardiomyocyt donor zijn. De uitdaging voor cardiovasculaire onderzoekers was het vinden van volwassen cardiale stamcellen; zonder een celoppervlak marker om de cellen te identificeren, was het als het zoeken naar een naald in een hooiberg zonder te weten hoe een naald eruit ziet. Aldus, wendden talrijke onderzoekers zich natuurlijk tot het volwassen hematopoietic systeem, waarin de goed gekarakteriseerde molecules van de celoppervlakte zoals C-kit en Sca-1 reeds op stamcellen waren geà dentificeerd. (Het c-kit verhaal heeft een eigen leven gekregen en zal niet in detail worden besproken in dit korte hoofdartikel.)

Sca-1 is een lid van de Ly6 eiwit superfamilie; er zijn ten minste 35 Ly6 eiwitten bij de mens en 61 LY6 eiwitten bij de muis.5 de functie van het muis Sca – 1 celoppervlak eiwit is nog onbekend, en er is geen duidelijke menselijke tegenhanger (ortholog) van de muis Sca – 1 eiwit; het gebied van het muizengenoom dat Sca-1 en verscheidene andere Ly6 proteã nen codeert is afwezig in het menselijke genoom.5 in 2003 rapporteerden Oh et al6 dat Sca-1+ cellen geïsoleerd werden van het myocardium van de muis; deze cellen konden gekweekt worden en in het laboratorium naar schijnbare cardiomyocyten gestuurd worden. Bovendien, wanneer geïnjecteerd in gewonde muizenharten, SCA-1+ cellen leken te fuseren met cardiomyocyten en differentiëren in cardiomyocyten. Nochtans, kan de transplantatie van cellen niet hun endogene natuurlijke rol weerspiegelen, en zo bestudeerden Uchida et al7 een muis die een fluorescente proteã NE op cellen uitdrukte die op een bepaald punt Sca-1 uitdrukten. Gebruikend muizen die genetisch worden ontworpen om cellen te merken die een gen uitdrukken staat men toe om die cellen in tijd, een techniek in ontwikkelingsbiologie te volgen genoemd ” lineage mapping.”Uchida et al concludeerden dat niet-cardiomyocyten die Sca-1 tot expressie brachten, gedurende het hele leven met een hoog percentage cardiomyocyten genereren.7

Het concept van Sca-1 + cellen als volwassen cardiale stamcellen is tot nu toe niet volledig onderzocht door de bredere wetenschappelijke gemeenschap. In dit nummer van Circulation, 2 originele fundamentele onderzoeksartikelen en 3 onderzoeksbrieven behandelen dit concept met nieuwe muis genetische manipulatie technologie. De studie door Neidig et al8 beschrijft introductie van een geneesmiddel-induceerbare (tamoxifen, wijd gebruikt voor lineage mapping) recombinase in het muizengenoom bij de SCA-1 locus. Door recombinase met tamoxifen aan te zetten en SCA-1+ cellen te merken, bepaalden zij dat SCA-1+ cellen endotheelcellen werden, met zeer weinig gemarkeerde cardiomyocytes. Vagnozzi et al9 gebruikten de induceerbare recombinasemethode en produceerden ook constitutieve (altijd op) recombinase bij de plaats van SCA-1; Zij vonden dat de cellen van Sca-1+ hartvasculature door ontwikkeling, tijdens het verouderen en na verwonding, met een triviale bijdrage aan de cardiomyocyte bevolking produceerden. Een derde studie, door Zhang et al,10 produceerde een reeks genetisch veranderde muizen om SCA-1+ cellen in het hart te identificeren en te volgen; zij vonden dat Sca-1 + cellen slechts van de endothelial lijn zijn. Een vierde studie door Tang et al11 genereerde een nieuwe muis met de induceerbare cre-recombinase die samen met het Sca-1-eiwit wordt gemaakt en met een zelfkloovende peptidesequentie tussen het Cre-eiwit en het endogene Sca-1-eiwit; deze strategie verstoort de endogene productie van het SCA-1-eiwit niet. Tang et al11 vonden dat geen cardiomyocytes uit de SCA-1+ cellen ontstonden, met SCA-1+ cellen die hoofdzakelijk endothelial cellen en fibroblasten produceren. Tot slot, een vijfde studie door Soonpaa et al12 geïsoleerde Sca-1 + cellen van muizen die een fluorescerende reporter eiwit en een tweede reporter die cardiomyocyten kernen gemarkeerd; dit stond de onderzoekers toe om Sca-1+ cellen te transplanteren in gewonde hartcellen en te bepalen of de cellen werden cardiomyocyten. Soonpaa et al vonden geen cardiomyocyten die voortkomen uit de getransplanteerde Sca-1+ cellen.

met behulp van veel verschillende technieken in veel verschillende laboratoria tonen deze 5 studies aan dat Sca-1+ cellen in het hart zelden cardiomyocyten worden, en het dominante lot van een SCA-1+ cardiale cel is om een endotheelcel te worden (figuur). Achteraf gezien, moeten we niet verbaasd zijn dat Sca-1+ cellen, en c-kit+ cellen,ook, 13 worden voornamelijk endotheelcellen in het hart, omdat deze markers werden beschreven in hematopoëtische stamcellen. Endothelial cellen en hematopoietic stamcellen delen vele tellers, en ontwikkelingsoorsprong, ook.

deden de onderzoekers die aanvankelijk Sca-1+ cellen als volwassen cardiale stamcellen voorstelden iets verkeerd? Absoluut niet. Dit zijn onderzoekers die uitstekende wetenschap hebben uitgevoerd tijdens hun vooraanstaande carrière. Deze eerdere studies gebruikten de beste technieken op dat moment en rapporteerden waarnemingen die nog steeds geldig zijn voor de gebruikte benaderingen. Nochtans, ontbrak de vraag over de rol van endogene SCA-1+ cellen, en dat wachtte de lijn-mapping benaderingen die hierin worden besproken. Als voorbeeld van hoe nieuwe technieken conclusies kunnen veranderen, heeft mijn eigen laboratorium een decennium geleden studies uitgevoerd die het belang van volwassen cardiale stamcellen suggereerden, 14 om later met meer geavanceerde technologie te ontdekken dat bestaande cardiomyocyten de primaire bron zijn voor een nieuwe myocytengeneratie in het volwassen zoogdierenhart.15 bovendien, hoewel de studies in deze kwestie van circulatie rigoureus elimineren het concept dat Sca-1+ cellen genereren significante cardiomyocyten in de muis, ze niet elimineren de mogelijkheid dat cardiale Sca-1+ cellen productief kunnen worden gemanipuleerd in het laboratorium. Tot slot, kan de uitbreiding van de SCA-1+ endothelial pool nieuwe inzichten in angiogenese verstrekken, en daarom zouden Sca-1 + cellen als onderzoeksgebied moeten doorgaan.

samenvattend geeft deze verzameling van nieuwe gegevens aan dat endogene Sca-1+ – cellen geen belangrijke bron van cardiomyocyten zijn bij volwassen zoogdieren, wat bijdraagt aan het concept dat cardiomyocyten zelf de cellen zijn die nieuwe cardiomyocyten genereren in het volwassen hart.16 is dit een geval waarin de ene groep onderzoekers bewijst dat een andere groep onderzoekers ongelijk heeft, of Leiden nieuwe technieken tot een verandering in interpretatie? Dit laatste is hier het geval, omdat dit inherent het proces van de wetenschap zelf is, dat werkt naar een consensus begrip van een concept met iteraties die de beste technologie toepassen die op dat moment beschikbaar is. Daarvoor moeten we de onderzoekers toejuichen die de volwassen stamcelstudies in deze kwestie van circulatie hebben uitgevoerd, en ook de onderzoekers die het avontuur begonnen. Op de lange termijn is wetenschap meer een teamsport dan een individuele sport.

voetnoten