de waarneming dat atherosclerotische plaques in de buurt van arteriële bifurcaties en bochten voorkomen, heeft geleid tot de algemeen aanvaarde notie dat hemodynamische krachten een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling en progressie van atherosclerose.1 omdat deze krachten in de eerste plaats worden bepaald door de geometrie van de vaten, is gesuggereerd dat bepaalde individuen een hoger risico lopen op het ontwikkelen van atherosclerose door hun specifieke vasculaire geometrie.2 een vroege studie toonde weinig verschil aan tussen vertakkingsdiameters en hoeken gemeten aan de hand van vlakke angiogrammen van normale en zieke halsslagaders;3 echter, latere studies van een verscheidenheid van vertakkende bloedvaten, met inbegrip van de halsslagader bifurcatie, hebben gekwalificeerde ondersteuning gegeven aan deze geometrische risico hypothese.4-9

centraal in het begrip geometrisch risico voor atherosclerose is de aanname dat de geometrie van het vat binnen de populatie voldoende varieert. Een recente analyse van angiogrammen van bijna 3000 patiënten in de European carotis Surgical Trial (ECST) toonde overtuigend aan dat er belangrijke interindividuele variaties waren in de diameter en oppervlakte ratio ‘ s van de carotis bifurcatie.10 ondanks pogingen om de secundaire effecten van ziekte op de geometrie te minimaliseren door schepen met een stenose van ≥30% uit te sluiten, gaven de auteurs toe dat vroege atheromateuze veranderingen die niet aantoonbaar zijn in conventionele angiogrammen zouden kunnen hebben geleid tot een overschatting van de anatomische variatie. Dat dit het geval kan zijn geweest wordt gesuggereerd door routine klinische ervaring dat verwijde en kronkelende halsslagaders vaker bij oudere dan jonge proefpersonen. Vandaar, in de richting van ons doel om de relatie tussen vasculaire hemodynamica en atherosclerose te verhelderen, gingen we kwantitatief de hypothese testen dat de halsslagader bifurcaties van jongvolwassenen inderdaad minder interindividuele variabiliteit vertonen dan die van oudere proefpersonen.

methoden

de jonge groep bestond uit 25 ogenschijnlijk gezonde vrijwilligers (24±4 jaar; spreiding 19 tot 38 jaar; 14 M:11 F). Een controlegroep van 25 oudere proefpersonen (63±10 jaar; bereik 42 tot 75 jaar; 12 M:13 F) werd gerekruteerd uit asymptomatische patiënten die werden gevolgd in het CVA Prevention and Atherosclerosis Research Centre (Londen). De inclusiecriteria waren ≤30% stenose bilateraal gebaseerd op voorafgaand duplex echografisch onderzoek en geen contra-indicaties voor MRI. De ethische toetsingsraad van onze universiteit keurde het experimentele protocol goed, en alle proefpersonen gaven geïnformeerde toestemming.

demografische kenmerken van de oudere groep bij aanvang waren als volgt: 14 (56%) waren hypertensief, 4 (16%) hadden diabetes mellitus, 1 (4%) was een huidige roker, 5 (20%) waren exsmokers, BMI was 27,6±2,8 kg/m2, totaal cholesterol was 5,44±1,17 mmol/l, triglyceriden waren 1,97±1,81 mmol/L en de totale plaque11 was 0,881±0,611 cm2. Demografische gegevens werden niet verzameld voor de jonge groep.

beeldvorming en Lumenreconstructie

MRI werd uitgevoerd op een 1,5-T Signa scanner (ge Medical Systems) met behulp van bilaterale phased array coils. Na lokalisatie werden beide halsslagader bifurcaties gelijktijdig afgebeeld met een perifeer gated zwart bloed MRI-protocol, dat gemiddeld 28×2 mm dik, dwars, aaneengesloten plakjes met 0,313 mm Nominale in-vlakke resolutie verwierf. Scanparameters omvatten 2D fast-spin echo, 8 cm dikke superieure en inferieure saturatiebanden, 160×160 mm2 gezichtsveld, 512×384 acquisitiematrix, 2R-R herhalingstijd, 15 ms echotijd en 4 echo treinlengte. De totale acquisitietijd, inclusief de eerste lokalisatiescan, was doorgaans 15 minuten per persoon.

Lumengrenzen voor de linker en rechter gemeenschappelijke, interne en externe halsslagaders (respectievelijk CCA, ICA en ECA) werden geëxtraheerd uit elk van de zwartbloedbeelden met behulp van een semi-automatische techniek.12 distale takken van de ERK werden uitgesloten vanwege hun geringe omvang. De resulterende stapel contouren werd automatisch omgezet in een binair beeldvolume, waarin een 3D discrete dynamische contour13 werd opgeblazen om de 3D lumen geometrie te definiëren. Aanvullende details van de beeldvorming en digitale reconstructie van de halsslagader bifurcatie worden elders verstrekt.14

Geometrische karakterisering

eenmaal digitaal gereconstrueerd, werd elke 3D lumengeometrie onderworpen aan een nieuwe, volledig geautomatiseerde geometrische karakterisering. In eerdere studies, zijn de afmetingen en verhoudingen van het schip gemeten op een verscheidenheid van plaatsen, typisch gedefinieerd in termen van enige nominale afstand van een door de gebruiker geà dentificeerd landmark zoals de bifurcation apex en vaak variërend in definitie van studie tot studie. In de huidige studie hebben we getracht metingen te doen op basis van strengere en objectieve criteria, zowel om de voorkeur van de operator te minimaliseren als Om standaardisatie van geometrische definities voor toekomstige studies te bevorderen.

zoals geïllustreerd in Figuur 1A, werden eerst centerlijnen gegenereerd vanuit de CCA naar elk van de ICA-en ECA-takken. Volgens hun definitie herbergt elke middellijn de centra van bollen met maximale straal die in het vat zijn ingeschreven. (In de praktijk benadert de diameter van een maximaal ingeschreven bol de minimumdiameter van het vat.) Deze centerline tracts en hun bijbehorende bolstralen werden vervolgens gebruikt om de oorsprong en het nominale vlak van de bifurcatie te identificeren en om het vat in zijn 3 samenstellende takken te splitsen.15 Geometrische karakterisering ging vervolgens verder met betrekking tot dit vat-specifieke coördinatenstelsel.

om objectieve geometrische parameters voor bifurcaties met verschillende vormen en maten te definiëren, hebben we eerst een afstandsmetriek langs de middellijnen gedefinieerd op basis van de maximaal ingeschreven bollen. Zoals geïllustreerd in Figuur 1B, vanaf elke middellijn oorsprong (dwz, CCA0, ICA0, en ECA0) en weg van de bifurcatie, het centrum van de maximaal ingeschreven sfeer raaklijn aan het respectieve punt werd geïdentificeerd (dwz, CCA1, ICA1, en ECA1). Het herhalen van dit proces produceerde een reeks punten met een straal van 1 bol uit elkaar, waardoor een robuuste en objectieve analoog aan de gangbare praktijk van het identificeren van tanklocaties op basis van een integraal aantal nominale tankdiameters of radii.

om de wederzijdse hoeken van de takken die van de bifurcatie komen te berekenen, werden branchoriëntaties eerst gedefinieerd als de vectoren die zich uitstrekken van de branch oorsprong (cca0, ICA0, en ECA0) tot een punt 1 bol straal distaal (cca1, ICA1, en ECA1, respectievelijk). Zoals geïllustreerd in Figuur 1C, werd de bifurcatiehoek vervolgens gedefinieerd als de hoek tussen de projecties van de ICA-en ECA-vectoren op het bifurcatievlak. De ICA-hoek werd gedefinieerd als de hoek tussen de projecties van CCA-en ICA-vectoren op het bifurcatievlak, terwijl de ICA-vlakheid werd gedefinieerd als de hoek tussen de buitenvlak componenten van de CCA-en ICA-vectoren (figuur 1D).

De tortuositeit van het vaartuig werd berekend als L / D-1, waarbij, zoals voor de ICA in Figuur 1A is geïllustreerd, L de lengte van de middellijn is van de oorsprong tot het einde van de tak, en D de Euclidische afstand tussen deze 2 punten is. Tortuositeit kan daarom worden beschouwd als de fractionele toename van de lengte van het kronkelende vat ten opzichte van een perfect recht pad. Een tortuositeit van 0.0 komt dus overeen met een perfect recht vat, terwijl een tortuositeit van bijvoorbeeld 0.2 een vat aangeeft dat 20% langer is dan de kortste afstand tussen 2 punten.

om vergelijking met de gegevens over diameter en oppervlakteverhouding van Schulz en Rothwell te vergemakkelijken,werden 10 dwarsdoorsnede gebieden en diameter geïdentificeerd zo ver mogelijk van de bifurcatie. Door de verminderde axiale dekking beschikbaar door ons specifieke MRI-protocol, was het niet altijd mogelijk om deze te meten op locaties in overeenstemming met die studie, namelijk waar de vaatwanden parallel zijn. In plaats daarvan definieerden we gewoon consistente afstanden, in termen van onze bol-radius-gebaseerde afstand metriek, waar de dwarsdoorsnede gebieden werden berekend. Zoals geïllustreerd in Figuur 1B, werden deze geplaatst op de punten CCA3, ICA5 en ECA1. (Deze locaties werden gekozen om consistent te zijn met die gebruikt door Goubergrits et al.16,17 in hun studies van halsslagader bifurcatie.) Dwarsdoorsnede gebieden werden gedefinieerd door de snijpunt van elke tak oppervlak met vlakken normaal tot middenlijnen op deze respectieve punten. De verhouding van het bifurcatiegebied werd berekend als de som van de ICA-en ECA-gebieden, gedeeld door het CCA-gebied. ICA/CCA, ECA/CCA, en ECA / ICA diameterverhoudingen werden berekend als de vierkantswortel van de respectieve oppervlakteverhoudingen, wat overeenkomt met de aanname dat de (typisch niet-circulaire) vaatdoorsneden cirkels waren met een equivalent oppervlak.

het gecombineerde effect van scan-to-scan en variabiliteit bij de operator op de precisie van de digitale lumenreconstructies is eerder beoordeeld via herhaalde beeldvorming en analyse van 3 oudere proefpersonen die elk drie keer per week een beeld kregen.18 reproduceerbaarheid van de geometrische parameters werd hier eveneens beoordeeld met behulp van de digitale reconstructies uit die studie.

statistische analyse

voor elke geometrische parameter werden groepen vergeleken met 2-weg geneste ANOVA. Twee factoren werden geïdentificeerd als mogelijke bronnen van interindividuele variatie in de gegevens, namelijk leeftijdsgroep (Jong versus ouder) en geslacht, en dus werd de interactie tussen deze factoren opgenomen. Het nestelen werd ingevoerd om rekening te houden met het feit dat elke proefpersoon 2 schepen aan de gegevens heeft bijgedragen. Omdat sommige van de afhankelijke geometrische variabelen (bifurcatiehoek, CCA-tortuositeit en ICA-tortuositeit) verschillende SDs tussen leeftijdsgroepen vertoonden (ratio >4), werd een omgekeerde transformatie toegepast om hun ongelijke varianties te corrigeren voor de analyse. Een systematische vergelijking van de verschillen tussen de twee leeftijdsgroepen werd uitgevoerd door middel van F-tests, waarbij de vaten werden samengevoegd in dezelfde leeftijdsgroep, ongeacht het geslacht. Binnen de oudere groep werd het effect van demografische gegevens bij baseline op elke geometrische parameter op dezelfde wijze getest met geneste ANOVA. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van de open-source R-taal en omgeving voor statistische berekeningen (versie 1.9). De significantie werd aangenomen op een niveau van P = 0,05 / 9 = 0,0056, hetgeen de gebruikelijke waarde weergeeft, gecorrigeerd volgens de Bonferroni-procedure, aan de hand van het aantal geteste geometrische parameters.

resultaten

de volledige set gereconstrueerde lumengeometrieën van de halsslagader bifurcatie voor de jonge en oudere groepen is weergegeven in respectievelijk Figuur 2 en 3. De jonge halsslagader bifurcatie wordt duidelijk gezien als veel minder geometrische variatie ten opzichte van de oudere proefpersonen, en dit wordt bevestigd door de beschrijvende statistieken voor de geometrische parameters samengevat in Tabel 1. In het bijzonder, toonden F-tests aan dat interindividuele variaties in de jonge halsslagader bifurcatie geometrieën significant lager waren dan die voor de oudere groep. ANOVA onthulde dat leeftijdsgroepering (dat wil zeggen Jong versus ouder) een significant effect had op de bifurcatiehoek, ICA-hoek en CCA-tortuositeit. Binnen de oudere groep waren er geen significante effecten van demografische baseline op de geometrische parameters met behulp van de conservatieve Bonferroni-gecorrigeerde p-waarde van 0,0056; er was echter een bijna significant effect van het totale plaquegebied op de ICA:CCA-diameterverhouding (P=0,0095) en de gerelateerde bifurcatie-oppervlakteverhouding (P=0,0058).

ten slotte, zoals samengevat in Tabel 2, waren geometrische parameters zeer reproduceerbaar, met SDs ver onder de respectieve interindividuele variaties waargenomen voor de oudere groep en in de buurt of onder die van de jonge groep.

discussie

onze studie bevestigt dat er inderdaad grote geometrische variaties zijn in de geometrie van de halsslagader bifurcatie bij oudere proefpersonen met weinig of geen halsslagader ziekte; jongere bloedvaten vertonen echter significant minder geometrische variabiliteit. Dit ondersteunt kwantitatief anekdotisch bewijs dat wijst op de relatieve homogeniteit van de geometrie van het vat bij jonge Versus oudere proefpersonen. Het stelt ook voor dat de gegevens van de ECST-studie inderdaad door de secundaire gevolgen van atherosclerose kunnen zijn verward. De recente bevinding van een associatie tussen intimale verdikking en ICA hoek van oorsprong9 kan ook zijn verward door de effecten van atherosclerose, omdat onze metgezel studie van carotis bifurcatie antropometrie toonde dat de oriëntatie van de carotis bifurcatie ten opzichte van het sagittale vlak van het lichaam (een hoeveelheid gerelateerd aan ICA hoek van oorsprong) significant minder variabel was binnen de jonge versus oudere groep.19

potentiële tekortkomingen

ondanks het feit dat er sterke significante verschillen werden waargenomen tussen de 2 groepen, blijft het zo dat onze steekproefgrootte bijna 2 ordes van grootte kleiner was dan die welke werd gebruikt om de geometrische variabiliteit in het ECST-onderzoek te karakteriseren. Niettemin toonden F-tests geen significant verschil aan tussen onze SDs en die welke uit de ECST-studie zijn afgeleid, behalve voor het geval van de oppervlakteverhouding (P<0,0001). Ongepaarde t-tests hebben aangetoond dat onze gemiddelde diameter-en oppervlakteverhoudingen significant hoger waren (P<0,0001); dit kan echter worden toegeschreven aan de relatief beperkte axiale dekking van ons Zwart bloed MRI-protocol. Om dit aan te tonen, berekenden we diameter en oppervlakte ratio ’s uit een gedetailleerd onderzoek van carotis bifurcatie diameters 20 en vonden we dat ratio’ s afgeleid van proximale sites die ruwweg overeenkomen met die van ons vergelijkbaar hoger waren dan die afgeleid van distale sites die beter overeenkomen met die gedefinieerd voor de ECST-studie: 0,78 versus 0,71 (ICA/CCA); 0,75 versus 0,53 (ECA/CCA); 0,97 versus 0,75 (ECA/ICA); en 1,17 versus 0,77 (area ratio).

dit effect van de keuze van de meetplaats kan ook worden gezien in de bredere vergelijking van onze gegevens met die van de ECST-studie en postmortem metingen van Goubergrits et al.16,17 weergegeven in Figuur 4: onze metingen werden bewust uitgevoerd op locaties die vergelijkbaar zijn met die welke in de laatste studies werden gebruikt, en het kan worden gezien dat hun diameter en oppervlakte verhoudingen vergelijkbaar zijn met die van onze oudere groep. F-tests brachten evenmin significante verschillen aan het licht tussen de interindividuele variaties binnen deze 2 groepen, terwijl ongepaarde t-tests alleen significante verschillen aan het licht brachten tussen de gemiddelden van de ECA:ICA diameterverhouding (P=0,0015). Daarom concluderen we dat onze gegevens, ondanks het feit dat ze afkomstig zijn uit een relatief kleine steekproef, representatief zijn voor een bredere populatie. Aan de andere kant merken we op dat dergelijke kleine steekproefgrootten onvoldoende zouden zijn om de relaties tussen de geometrie van het vat en de demografische basisgegevens te verduidelijken, wat verklaart waarom we niet in staat waren om een significant effect van seks21 en plaquebelasting op de geometrie van het vat in onze oudere groep te bevestigen.

implicaties voor de geometrische Risicohypothese

De onvermijdelijke implicatie van onze bevindingen is dat interindividuele variatie in de geometrie van de halsslagader bifurcatie toeneemt met veroudering en / of ziekte. Hoewel het moeilijk is om deze 2 factoren te scheiden, merken we op dat gegevens uit de ECST-studie vergelijkbare variatieniveaus lieten zien bij patiënten met <30% stenose en patiënten zonder ziekte die duidelijk zichtbaar was bij angiografie. Hieruit concluderen we dat de geometrische variabiliteit niet noodzakelijk toeneemt met de progressie van milde ziekte, want anders zouden we verwachten dat deze groepen verschillende niveaus van interindividuele variatie hebben. Veranderingen in de geometrie van de halsslagader bifurcatie weerspiegelen daarom eerder de invloed van een vroege angiografisch stille ziekte of simpelweg het vasculaire verouderingsproces. Onze gegevens maken geen onderscheid tussen deze mogelijkheden, hoewel het bijna significante effect van de totale plaque oppervlakte op de ICA:CCA diameter en bifurcatie oppervlakte ratio ‘ s suggereert dat de eerste het geval kan zijn. Bovendien merken we op dat de enige longitudinale studie van het geometrische risico van atherosclerose concludeerde dat, Voor de femorale slagader, veranderingen in de slagader tortuositeit voorafgegaan (angiografisch gedefinieerd) atherosclerose ontwikkeling.22 op zijn minst suggereren deze observaties dat de geometrie van de halsslagader bifurcatie in de jeugd niet noodzakelijkerwijs zijn toekomstige toestand anticipeert.

alternatief is het mogelijk dat de bescheiden interindividuele verschillen in de geometrieën van de halsslagader bifurcatie van jongvolwassenen nog steeds aanleiding kunnen geven tot een geometrisch risico op atherosclerose. Dit komt omdat, voor alle aandacht voor de meetkunde, het de lokale hemodynamische krachten zijn die door de meetkunde worden geïnduceerd die de mechanistische link verschaffen die de geometrische risicohypothese onderbouwt. De gevoeligheid van lokale hemodynamische krachten voor de meetkunde wordt in kwalitatieve zin goed gewaardeerd, maar kwantitatief onvoldoende begrepen om te weten wat “grote” of “bescheiden” interindividuele variaties in de meetkunde betekenen in termen van interindividuele variaties in de hemodynamische parameters die relevant zijn voor atherosclerose. (Dit is klaar om te veranderen gezien de recente ontwikkelingen op het gebied van computationele vloeistofdynamica.23) toch wijzen onze reproduceerbaarheidsgegevens erop dat de inherente variabiliteit in de niet-invasieve karakterisering van de halsslagader bifurcatie geometrie door MRI ruwweg van dezelfde orde is als de interindividuele variabiliteit in de jonge groep. Hoewel dit bevestigt dat de niveaus van interindividuele variaties die in dit onderzoek zijn waargenomen—en met name de significante verschillen tussen interindividuele variaties binnen de 2 groepen—reëel zijn en niet alleen een weerspiegeling van inherente meetvariabiliteit, suggereert het wel een ondergrens, &30 jaar oud, op de leeftijd waarop geometrisch risico in de praktijk kon worden gedetecteerd.

samenvatting

onze bevindingen tonen duidelijk aan dat interindividuele variaties in de geometrie van de halsslagader bifurcatie significant toenemen met veroudering of vroege atherosclerotische ziekteprogressie. Zij bewijzen echter niet of weerleggen het idee dat de meetkunde van een individu de ontwikkeling en progressie van atherosclerose kan voorspellen. In plaats daarvan wijzen ze op een complexere relatie tussen vasculaire geometrie, lokale hemodynamica, vasculaire veroudering en atherosclerose, waarvan de opheldering vrijwel zeker prospectieve studies zal vereisen.

we hebben hier aangetoond hoe de combinatie van niet-invasieve beeldvorming en 3D-beeldverwerking kan worden gebruikt om de geometrie van het vat op een objectieve en reproduceerbare manier te karakteriseren; en, dus, met het toenemende gebruik van MR angiografie, zouden dergelijke prospectieve studies mogelijk moeten zijn, vooral in de leeftijdscategorie van 30 tot 60 jaar wanneer geometrische variaties lijken te evolueren. Met dit in gedachten hebben we onze meetkundige karakterisatietools in het publieke domein gebracht24 met de hoop de standaardisatie van meetkundige definities aan te moedigen, een stap die volgens ons cruciaal zal zijn voor toekomstige grootschalige studies en meta-analyses gericht op het identificeren van lokale factoren die voorspellend zijn voor succesvolle vasculaire veroudering.

voetnoten