EPA ‘ s first carcinogen risk assessment guidelines , gepubliceerd in 1986, waren het product van bijna twee decennia ervaring en wetenschappelijke consensusvorming. Het EPA heeft sindsdien veel ervaring opgedaan met het toepassen van benaderingen van kankerrisicobeoordeling. Tegelijkertijd is de wetenschap op het gebied van risicobeoordeling en toxicologisch onderzoek blijven evolueren en moest het EPA zich richten op situaties die niet expliciet in de richtlijnen van 1986 werden besproken, zoals de risicobeoordeling van kinderen. De actualisering van de richtsnoeren voor risicobeoordeling van carcinogene agentia van het EPA in 2005 heeft de ervaring van het Agentschap geconsolideerd, door uitgebreidere en transparantere richtsnoeren te verstrekken over onderwerpen die niet volledig in de oorspronkelijke richtsnoeren zijn uitgewerkt, en door flexibiliteit te bieden om tegemoet te komen aan de verwachte vooruitgang in de wetenschap.
in de periode 1996-2005 heeft het EPA de beginselen en procedures van het ontwerp van de herziene richtsnoeren per geval toegepast voor nieuwe gevarenidentificaties en dosis-responsbeoordelingen, waarbij gebruik werd gemaakt van tussentijdse ontwerprichtsnoeren die de evolutie van de methoden voor risicobeoordeling in plaats van een drastische verschuiving in de methodologie weergaven. Sinds 2005 heeft EPA de nieuwe richtlijnen van 2005 toegepast, die de opgedane ervaring en vooruitgang van EPA in onze kennis over kankerbeoordeling weerspiegelen. Aan de andere kant blijven beoordelingen voor veel stoffen die in het kader van de richtsnoeren van 1986 zijn opgesteld, geldig. Daarom weerspiegelen de dosis-responsbeoordelingen van carcinogene agentia een combinatie van de toepassing van de richtsnoeren van 1986 en de meer recente richtsnoeren.
Hazard Identification for Carcinogenic Effects. EPA ‘ s richtlijnen erkennen drie brede categorieën van gegevens: (1) gegevens bij de mens (voornamelijk epidemiologisch); (2) resultaten van lange termijn experimentele dierlijke bioassays; en (3) ondersteunende gegevens, waaronder een verscheidenheid aan kortetermijntests voor genotoxiciteit en andere relevante eigenschappen, farmacokinetisch en metabolisch onderzoek en structuur-activiteitsrelaties. In de gevarenidentificatie van carcinogenen volgens de richtlijnen worden gegevens over mensen, dierengegevens en ondersteunend bewijsmateriaal gecombineerd om het evidentiegewicht (WOE) met betrekking tot het potentieel van het agens als kankerverwekkend voor de mens te karakteriseren. De huidige richtlijnen, die in 2005 zijn afgerond, bevelen aan om wee uit te drukken door verhalende uitspraken in plaats van alleen hiërarchische categorieën, en deze afzonderlijk uit te drukken voor de orale en inhalatieroutes. De in de richtsnoeren van 2005 erkende algemene categorieën zijn: :
- Kankerverwekkend voor de Mens
- Waarschijnlijk Kankerverwekkend voor de Mens
- Suggestief Bewijs van Carcinogeen Potentieel
- Onvoldoende Informatie om te Beoordelen Carcinogeen Potentieel
- Waarschijnlijk Niet Carcinogeen voor de Mens
Onder de richtlijnen 1986, deze WEE werd samengevat als passend bij een van de verschillende hiërarchische categorieën :
Groep A – Kankerverwekkend voor de Mens: Agenten met voldoende gegevens over de mens te tonen dat de causale associatie van de agent met kanker bij de mens (meestal epidemiologische gegevens).
groep B – waarschijnlijk carcinogeen voor de mens: Stoffen met voldoende bewijs (dat wil zeggen, indicatief voor een causaal verband) uit dierlijke bioassay-gegevens, maar ofwel beperkt bewijs bij de mens (dat wil zeggen, indicatief voor een mogelijk causaal verband, maar niet exclusief alternatieve verklaringen; Groep B1), of met weinig of geen gegevens bij de mens (Groep B2).
Groep C-mogelijk kankerverwekkend voor de mens: stoffen met beperkte gegevens bij dieren en weinig of geen gegevens bij de mens.
Groep D – niet in te delen naar carcinogeniteit bij de mens: stoffen zonder adequate gegevens om de carcinogeniteit bij de mens te ondersteunen of te weerleggen.
Groep E-aanwijzingen voor niet-carcinogeniteit bij de mens: stoffen die geen aanwijzingen voor carcinogeniteit vertonen in ten minste twee adequate dierproeven bij verschillende diersoorten of in zowel adequate epidemiologische als dierproeven.
voor elke HAP die is beoordeeld op carcinogeniteit volgens een van beide reeksen richtsnoeren, geeft Tabel 1 (PDF) (8pp, 42k) het categorielabel weer dat is gespecificeerd in de meest recente beoordeling (die mogelijk via de huidige of vroegere richtsnoeren). Op een gegeven moment in de toekomst kan de tabel ook fragmenten van narratieve ellende bevatten. Deze wee categorieën drukken de relatieve mate van zekerheid uit dat deze stoffen kanker bij mensen kunnen veroorzaken. De categorieën omvatten specifiek geen relatieve niveaus van gevaar of mate van conservatisme toegepast bij het ontwikkelen van een dosis-respons beoordeling. Zo kan een stof van groep C (mogelijk kankerverwekkend voor de mens) volgens de richtsnoeren van 1986 aan meer mensen een groter risico op kanker opleveren dan een andere stof van groep A (bekend carcinogeen voor de mens), maar is er meer zekerheid over het risico dat daaraan verbonden is. De EPA ‘ s Wee-classificaties zijn gericht op de hoeveelheid en de kwaliteit van het bewijs over de vraag of een stof al dan niet kankerverwekkend is voor de mens, niet op het niveau van het risico dat een stof zou kunnen opleveren. Dosis-respons beoordeling voor carcinogene agentia. Sinds de publicatie van EPA ‘ s oorspronkelijke richtlijnen voor kanker in 1986, is aanzienlijke nieuwe kennis ontwikkeld met betrekking tot de processen van chemische carcinogenese en de evaluatie van het risico op kanker bij de mens. De richtsnoeren van 2005 erkennen zowel lineaire als niet-lineaire werkingswijzen voor carcinogene agentia. Bij het beoordelen van de dosis-respons relatie volgens de richtlijnen, worden kankergegevens in het waarneembare bereik geanalyseerd met behulp van een gemeenschappelijk dosis-respons model, ongeacht de werkingswijze. De methode van extrapolatie naar lagere doses vanaf het vertrekpunt kan variëren naargelang de beschikbare gegevens wijzen op een lineair of niet-lineair werkingsmechanisme.
volgens de richtsnoeren is lineaire extrapolatie aangewezen wanneer het bewijs de werkingswijze van genmutatie als gevolg van directe DNA-reactiviteit of een andere werkingswijze ondersteunt die in het lage-dosisgebied lineair wordt geacht. Een lineaire werkingswijze is ook de benadering wanneer de beschikbare gegevens niet voldoende zijn om een niet-lineaire extrapolatieprocedure te ondersteunen, zelfs wanneer er geen bewijs is van DNA-reactiviteit. Niet-lineaire methoden moeten worden gebruikt als er voldoende bewijs is om een niet-lineaire werking te ondersteunen.
voor lineaire carcinogene agentia is het huidige proces van het EPA voor het schatten van het kankerrisico gebaseerd op de unit risk estimate (URE) voor inhalatie en de carcinogenic potency slope (CPS) voor ingestie. De URE is het bovengrens van het risico van overmatig levenslang kanker dat wordt geschat als gevolg van continue blootstelling aan een agens gedurende een leven bij een concentratie van 1 µg/m3 in de lucht. De interpretatie van de URE zou als volgt zijn: als de URE = 1,5 x 10-6 µg/m3, niet meer dan 1,5 overtollige tumoren worden verwacht te ontwikkelen per 1.000.000 mensen indien blootgesteld de hele dag, elke dag voor een leven lang aan een concentratie van 1 µg van de chemische stof per kubieke meter lucht. De CPS is een bovengrens, meestal ongeveer een 95% betrouwbaarheidsgrens, op het verhoogde risico op kanker van een levenslange orale blootstelling aan een middel. Deze schatting, gewoonlijk uitgedrukt in eenheden van het aandeel (van een populatie) dat per mg/kg/dag wordt beïnvloed, is over het algemeen gereserveerd voor gebruik in het gebied met lage doses van de dosis-responsrelatie, dat wil zeggen voor blootstellingen die overeenkomen met risico ‘ s van minder dan 1 op 100. De URE en CP ‘ s zijn plausibele bovengrensschattingen van het risico (d.w.z. het werkelijke risico is waarschijnlijk lager, maar kan groter zijn). Omdat de URE en CP ‘ s echter niet kwantificeerbare aannames over effecten bij lage doses weerspiegelen, zijn hun bovengrenzen geen echte statistische betrouwbaarheidsgrenzen. De Tabelvormige UREs en CPSs werden ontwikkeld door EPA en de California EPA, en werden geselecteerd voor gebruik door een priority system.
