? Beschrijving (verstrekt door aanvrager): de ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie en wordt gekenmerkt door extracellulaire plaques gevormd door de afzetting van amyloid -? (A?) peptide en intracellular verwarring die van hyperphosphorylated vormen van de Tau-proteã ne wordt samengesteld. Een andere veel voorkomende pathologie in AD is cerebrale amyloïde angiopathie( CAA), veroorzaakt door een? afzetting in de wanden van cerebrale vaten die leiden tot vasculaire dysfunctie en bloeding. De sterkste genetische risicofactor voor zowel AD als CAA is ?4 allel van het apolipoproteïne e (APOE) gen, maar de veelvoudige recente genoom-brede associatiestudies hebben bewezen dat een gelijkaardig apolipoproteïne, Clusterin (CLU), ook risico voor advertentie verleent. De rol van CLU in CAA is onbekend, maar we hebben sterk bewijs dat CLU kritisch betrokken is bij de vorming van CAA. Hoewel veel bekend is over apoE receptor biologie, is de enige bekende receptor voor Clu, LRP2/Megalin, zeer slecht uitgedrukt in de volwassen hersenen, wat suggereert dat andere receptoren aanwezig zijn, maar onontdekt. We hebben ontdekt dat Plexin A4 (PLXNA4) een nieuwe receptor is die de niveaus van extracellulaire CLU in muizen en in mensen reguleert. PLXNA4-spiegels zijn significant verlaagd in muismodellen van zowel AD als menselijk ad-hersenweefsel in vergelijking met controles. Het doel van dit voorstel is te bepalen hoe CLU A reguleert? metabolisme en afzetting in hersenparenchym en cerebrovasculatuur. Met behulp van een combinatie van celcultuur, biochemie, muizengenetica, farmacologie en pathologisch gedefinieerd menselijk weefsel, zullen we bepalen hoe de CLU en PLXNA4 AD beïnvloeden door functionele eindpunten zoals histopathologie, vasculaire dysfunctie, neuritische dystrofie, elektrofysiologie en gedrag te bestuderen. Het ontcijferen van deze weg zou tot nieuwe therapeutische doelstellingen kunnen leiden niet alleen voor advertentie, maar ook voor slag en borstkanker, gezien de opkomende rol van CLU in die respectieve gebieden.