Statement from the Marfan Foundation with respect to FDA rejection of celiprolol for exclusive use in treatment of individuals with Vascular Ehlers-Danlos syndrome to prevent or control aneurysma, dissection, and rupture of major slagaders
Op 25 juni 2019 kondigde de FDA aan dat het Acer Therapeutics’ application for exclusive use of the third generation beta blocker celiprolol in the US for the treatment of people heeft afgewezen.met vasculair Ehlers-Danlos syndroom (Veds). Dit is een zeldzame (ongeveer 1/50,000 in de V. S.) genetische voorwaarde die uit veranderingen in één exemplaar van het COL3A1 gen (dat type III collageen codeert) resulteert en door slagaderlijke aneurysma, dissectie, en breuk wordt gecompliceerd die tot voortijdige dood kan leiden.
De Marfan Foundation, evenals vertegenwoordigers van haar professionele adviesraad, hebben de onderliggende studies van het geneesmiddel beoordeeld en zijn het erover eens dat celiprolol niet de aanwijzing rechtvaardigt als enig goedgekeurd geneesmiddel voor de behandeling van mensen met ved ‘ s (zie achtergrond hieronder). De Stichting beveelt aan dat registers van getroffen personen met COL3A1-mutaties snel worden samengesteld om informatieve klinische proeven te vergemakkelijken.
patiënten dienen zich ervan bewust te zijn dat er in de VS vergelijkbare bètablokkers van de derde generatie beschikbaar zijn, zoals carvedilol, nebivolol en labetalol, die off-label worden voorgeschreven voor deze aandoening. Zowel carvedilol als labetalol zijn generiek; daarom zijn ze zeer goedkoop, en nebivolol zal binnenkort van patent komen. Nochtans, zijn er geen proeven of studies op lange termijn gebruikend deze drugs die beschermende gevolgen in deze bevolking onderzoeken.
wij stellen voor dat een optimale opzet van het toekomstige onderzoek moleculaire bevestiging van de diagnose vereist en rekening houdt met het type mutatie bij een bepaalde patiënt en met eerdere medische en chirurgische anamnese, inclusief vasculaire voorvallen en interventies. De resultaten moeten strikt worden gedefinieerd en vastgesteld door personen die zich niet bewust zijn van de status van de behandeling om vooroordelen te voorkomen. De toewijzing van een individu aan de celiprolol-of controlegroep (geen of alternatieve behandeling) moet willekeurig plaatsvinden en gedurende het hele onderzoek worden gehandhaafd.
deze voorgestelde prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde en intention to treat-studieopzet is standaard in het veld en is de meest krachtige en definitieve manier om te beoordelen of celiprolol al dan niet baat bij ved ‘ s heeft. Het is ook essentieel dat de studie voldoende groot is om tot stevige conclusies te komen – zowel het aantal personen dat met celiprolol werd behandeld als het aantal personen dat een placebo of een alternatieve therapie kreeg. Alternatieve medicijnen voor het testen kunnen andere bètablokkers omvatten die momenteel beschikbaar zijn in de VS en zijn goedkoop of andere medicijnen die beschermende effecten in diermodellen hebben aangetoond. De kosten voor de proef zullen aanzienlijk zijn, gezien de aard van het toezicht dat waarschijnlijk nodig zal zijn, en er zal steun uit meerdere bronnen moeten worden verkregen.
De Marfan Foundation staat te popelen om te helpen bij het ontwerpen van protocollen, het genereren van fondsen, het werven van patiënten en het opleiden van zowel patiënten als hun zorgverleners, zoals het deed met de Pediatric Heart Network-studie van de angiotensine-receptorblokker losartan bij het Marfan-syndroom.
Achtergrond
sinds het midden van de jaren zeventig is de gemeten mediane levensduur voor mensen met het Marfan-syndroom toegenomen van ongeveer 35 jaar tot dicht bij die van de onaangetaste populatie. Deze toename van de levensduur lijkt twee vooruitgang te weerspiegelen: het gebruik van geneesmiddelen die zijn ontworpen om de snelheid van aorta-uitbreiding en significante verbetering in chirurgische technologie te vertragen (ondersteuning die zowel de vaardigheid als de instrumentatie voor Aorta-reparatie creëerde). De snelheid van de groei van de wortel van de aorta kan niet-invasief worden gecontroleerd, met chirurgische interventie om de aortawortel te vervangen, met of zonder klepvervanging, zodra het risico van scheur opweegt het risico van een chirurgische procedure die zeer veilig is gebleken in ervaren centra.
personen met vasculair Ehlers-Danlos-syndroom (vEDS) hebben mutaties in COL3A1 die leiden tot fragiliteit van de arteriële, darmwand en uteriene wand. Slagaderlijke aneurysma, dissectie, en breuk zijn de gemeenschappelijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in deze groep en leiden tot een mediane overleving van ongeveer 50 jaar. In tegenstelling tot het syndroom van Marfan, zijn de timing en plaatsen van vasculaire breuk of dissectie moeilijk te voorspellen; ze kunnen optreden zonder voorafgaande vergroting van het aangetaste bloedvatsegment. Chirurgische reparaties worden ook geassocieerd met een veel hoger risico op complicaties als gevolg van kwetsbaarheid van de weefsels.
deze beperkingen hebben de noodzaak aangetoond van medische interventie die arteriële complicaties kan voorkomen of vertragen, en misschien ook die in andere weefsels. In de vroege jaren 2000 begon de groep genetische cardiologie in het Georges Pompidou ziekenhuis in Parijs met een onderzoek naar celiprolol, een derde generatie bètablokker met een zwakke bèta-2-agonistische activiteit, zwakke alfa-2-Blokker en directe gladde spierontspannende eigenschappen. Het onderzoek werd na drie jaar beëindigd omdat men dacht dat er voldoende bewijs was voor een effect op het sterftecijfer en het aantal arteriële voorvallen. Er waren 53 personen opgenomen in het onderzoek, een aantal aanzienlijk kleiner dan de oorspronkelijke schatting van wat nodig zou zijn om definitieve resultaten te bereiken. Slechts 33 deelnemers bleken COL3A1 mutaties te hebben, de verdeling tussen behandeld (11) en onbehandeld (22) was asymmetrisch en het was niet duidelijk of de randomisatie behouden bleef. Een subgroepanalyse wees op een positief effect, maar de testgroep was zeer klein en het statistische vertrouwen was laag.
een follow-up onderzoek naar de natuurlijke geschiedenis omvatte 144 personen met door mutatie bevestigde ved ‘ s. Belangrijk is dat dit onderzoek geen gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek was. Er was geen Randomisatie en veel patiënten verhuisden in de loop van de studie van geen behandeling of een alternatieve behandeling naar celiprolol, waardoor de vergelijking van behandelingsstrategieën werd beperkt. De groep personen die werd gebruikt ter vergelijking met personen die werden behandeld met celiprolol was klein (minder dan 10% van het totaal) en bestond grotendeels uit personen die werden geacht celiprolol niet te verdragen of die enige indicatie gaven dat zij zich niet aan het doseringsschema hielden. Ook voor patiënten die in de loop van de studie overschakelden op celiprolol-therapie, werd de tijd die eerder was besteed aan geen medicatie of aan alternatieve medicatie niet in de studie opgenomen voor analyse. Noch de patiënten, noch de onderzoekers waren blind voor de status van de behandeling. Vanwege de kleine controlegroep en de vele mogelijke bronnen van vooringenomenheid, concludeerden de auteurs van deze studie dat het niet kon worden gebruikt om te concluderen dat celiprolol bescherming biedt bij mensen met ved ‘ s. Dit gevoel werd weerspiegeld in een redactioneel stuk dat bij de publicatie over dit werk werd gevoegd. De consensus die werd uitgesproken tijdens de internationale vasculaire Ehlers-Danlos syndrome meeting in Amsterdam in mei 2018 benadrukte de noodzaak van een grote en goed gecontroleerde klinische trial van celiprolol in vEDS en de gretigheid van de internationale medische gemeenschap om hierbij te helpen.ongeveer twee jaar geleden diende Acer Therapeutics bij de FDA een aanvraag in om de enige distributeur van celiprolol in de VS te worden indien het uiteindelijk werd goedgekeurd voor gebruik in ved ‘ s. Die exclusieve licentie werd verleend. Acer Therapeutics verzocht vervolgens de FDA celiprolol goed te keuren voor gebruik, alleen bij mensen met ved ‘ s, op basis van een combinatie van de resultaten in de eerste studie en gegevens over de veiligheid op lange termijn en het resultaat in de natural history studie.
