1introductie tot CD98
CD98 is een multifunctioneel glycoproteïne-eiwit bestaande uit een zware keten en verscheidene lichte ketens. CD98 is betrokken bij een verscheidenheid van biologische functies zoals celfusie, differentiatie, proliferatie, adhesie, en migratie . Deze grote distributie van functie is toe te schrijven aan de capaciteit van CD98 lichte kettingfunctie voor aminozuurtransport en zware ketting om als ‘moleculaire facilitator’ voor het activeren van integrine β1 en β3 signaleren te handelen die de afschaffing van CD98 tot het verminderde integrine β1 en β3 signaleren leidde . Het cytoplasmic domein en transmembrane domeinen van CD98hc zijn noodzakelijk voor integrin interactie terwijl ectodomain voor aminozuurtransport met de lichte ketting wordt vereist . Overexpressie van CD98 verandert de oppervlakteverdeling van integrine β1 en toont een verhoogde FAK-en PI3K-activiteit aan . Interessant, toonde het knockout van CD98 aan dat CD98 niet voor integrineuitdrukking, affiniteit, en adhesie werd vereist; nochtans, veroorzaakte de verstoring gebreken in cel die en celmigratie aantonen dat CD98 voor efficiënte het signaleren van integrine β1 noodzakelijk is . CD98 werd gevonden om met CD147 in wisselwerking te staan om integrine β1 functie te induceren om cyclosporine B-veroorzaakte celadhesie en P44/p42 MAPK activering na PI3K activering te bevorderen . Hoewel CD98 in een verscheidenheid van biologische processen is bestudeerd, is de rol van CD98 in leverziekte niet uitgebreid bestudeerd. Hierin zullen we de literatuur bespreken die verband houdt met de betrokkenheid en mogelijke betrokkenheid van CD98 bij leverziekte.een leverweefselarray (LV1201) werd aangeschaft en de IHC kleuring service werd aangevraagd bij us Biomax inc (Rockville, MD, USA). IHC kleuring werd uitgevoerd met een automatische IHC stainer (Ventana) met behulp van CD98ab (Santa Cruz, Ref# SC-9160). Weefselmonsters werden verkregen volgens de definitie in de bedrijfsverklaring van monsterverzameling.
3CD98 rol bij niet-alcoholische leverziekte
vettige leverziekte kan in twee groepen worden ingedeeld: Alcoholische vettige leverziekte (AFLD) en NAFLD die worden gedefinieerd door steatose als gevolg van overconsumptie van alcohol en vet voedsel . NAFLD is typisch een asymptomatische ziekte en is vaak reversibel door veranderingen in levensstijl. NALFD heeft aandacht gekregen als gevolg van effecten van de langdurige pathogenese van de ziekte waarbij ongecontroleerde ontsteking en oxidatieve schade kan leiden tot de progressie naar meer ernstige leverziekten zoals fibrose, cirrose, en HCC .
in alle cijfers die in dit overzicht worden gepresenteerd, zijn levermonsters gekleurd met immunohistochemie en is CD98 bruin op de foto ‘ s. De monsters werden vervolgens met hematoxyline tegenbehandeld. Patiënten met gezonde levers (vijg. 1) vertonen basale niveaus van CD98 expressie in vergelijking met patiënten met vetdegeneratie die vertonen upregulation van CD98 (Fig. 2). Een methode van CD98 betrokkenheid kan voortvloeien uit galectine-3. Galectin-3 is getoond om de receptoren van de oppervlakteglycoproteïne zoals CD98 te erkennen om CD98 activering te veroorzaken . Knockoutexperimenten met galectine-3 hebben 3 mechanismen voorgesteld als gevolg van de ontwikkeling van NAFLD: verhoogde receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE) die ontstekingswegen bevorderen, accumulatie van geavanceerde glycatie-eindproducten (leeftijd) en verhoogde expressie van peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor γ (PPAR γ)
basaal expressieniveau van CD98 in normaal leverweefsel. CD98 expressie beoordeeld door immunohistochemie kleuring uit weefselmonsters (bruin). (A) vrouwelijke leeftijd 18, (B) mannelijke leeftijd 40, (C) mannelijke leeftijd 47.
CD98-upregulatie in leverweefsel met vetdegeneratie (steatose). CD98 expressie beoordeeld door immunohistochemie kleuring uit weefselmonsters (bruin). (A) Man Leeftijd 56, (B) Man Leeftijd 55, (C) Vrouw Leeftijd 69.
onlangs heeft ons lab een paper gepubliceerd waaruit blijkt dat CD98 kan functioneren als een belangrijke actor/inductor in NAFLD . Onze studie toonde aan dat de downregulerende CD98 uitdrukking via CD98 siRNA-geladen nanoparticles ontsteking en steatosis in de lever verminderde. Bovendien werden fibrotische markers schijnbaar verzwakt. Samen kan CD98 een belangrijk therapeutisch doel vormen voor het voorkomen van de overgang van NAFLD naar ernstige leverziekten. Onze studie was de eerste gedocumenteerd om aan te tonen dat CD98 betrokken is bij NAFLD.
4CD98 de rol bij niet-alcoholische steatohepatitis
niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) wordt gekarakteriseerd als een aandoening waarbij de lever naast steatose een lobulaire ontsteking heeft en is gegroepeerd met chronische actieve hepatitis . NASH is over het algemeen asymptomatisch en wordt vaak gediagnosticeerd bij patiënten met het metabool syndroom. CD98 bleek overexpressie te vertonen in het leverweefsel van patiënten met chronische actieve hepatitis (Fig. 3). Er is echter geen directe betrokkenheid van CD98 gemeld. Een mogelijke link voor CD98 naar de progressie van NAFLD naar NASH zou gerelateerd kunnen worden aan zijn rol voor T cel activering. Het huidige 2 hit model voor NAFLD pathogenese koppelt steatose als de eerste hit dan daaropvolgende ontsteking en oxidatie schade voor de tweede hit waar T cellen een rol spelen . De celactivering van T tijdens zwaarlijvigheid schijnt om een kritieke rol in upregulating ontstekingscytokines, adiponectin, en lipogenic niveaus van enzym mRNA in de milt en de lever te spelen . In deze studie, verbeterden knockout en downregulation van CD28 schijnbaar leversteatosis en verminderden mRNA niveaus van CD98. Er is gemeld dat interferon γ (Inf-γ) verhoogd is bij NASH . Er is aangetoond dat INF-γ de expressie van epitheliale CD98 induceert, wat de waargenomen expressieniveaus mogelijk zou kunnen verklaren . CD98-upregulatie in NAFLD zou dus via een vergelijkbaar mechanisme de progressie naar NASH kunnen bevorderen.
CD98 upregulatie in leverweefsel met chronische actieve hepatitis. CD98 expressie beoordeeld door immunohistochemie kleuring uit weefselmonsters (bruin). (A) vrouw 58 jaar, (B) man 49 jaar, (C) man 36 jaar.
Galectine-3 knockoutmuizen voorkwamen de ontwikkeling van NASH door downregulatie van CD36 betrokken bij vetzuurtranslocatie en verwijdering van ALE / AGE (advanced lipoxidation endproduct / advanced glycation endproduct) accumulatie door de lever die betrokken is bij ontsteking . Evenzo, werd getoond dat het gebruiken van een inhibitor van galectin-3, GR-MD-02, vette accumulatie, ontsteking, en fibrose in muismodellen van NASH wegens verminderde CD36 en ALE/leeftijduitdrukking verhinderde . De activering van CD98 door galectin-3 kan tot een terugkoppelingslijn voor de PI3K-activering leiden die op zijn beurt IL4 veroorzaakt dat galectin-3 bevordert die tot macrophageactivering zal leiden die bij ziektepathologie betrokken is . Het is mogelijk dat de verhoogde CD98 expressieniveaus galectine-3 voor NASH-progressie kunnen stimuleren.
5CD98 rol bij leverfibrose en cirrose
leverfibrose is een aandoening waarbij sprake is van een excessieve accumulatie van de extracellulaire matrixeiwitten, wat kan leiden tot de ontwikkeling van fibreus littekenweefsel. Fibrose in de lever kan zich ontwikkelen bij patiënten met NAFLD of NASH, zij het in een andere mate . CD98 expressieniveaus kunnen dienen als pro-inflammatoire mediator voor de aanhoudende schade. Van integrine avß1 werd gemeld dat het tgfß bindt voor latente tgfß-activering bij weefselfibrose . Fibrotische progressie in de lever kan worden gekoppeld aan de activering van integrine avß1 via CD98. CD98 ‘ s rol in T-cel activering waarbij de tgfß activering ook een profibrotische rol zou kunnen spelen . Over proliferatie van hepatische stellaatcellen is verbonden met fibrogenese . Het is mogelijk dat de CD98-spiegels een rol kunnen spelen bij het verhogen van de proliferatie van de hepatische stellaatcellen via integrineactivering. De enige directe link is ons rapport dat aantoonde dat fibrotische markers op de lever schijnbaar werden verzwakt door downregulerende CD98.
levercirrose is een aandoening waarbij een leverfunctiestoornis optreedt als gevolg van de accumulatie van leverschade, vaak gemeten door overmatige littekenvorming. Op dezelfde manier werd CD98-upregulatie waargenomen in patiëntweefsels van de lever met cirrose (Fig. 4). Net als NASH en leverfibrose is er weinig bekend over de directe betrokkenheid van CD98 bij cirrose. Galectine-3 kan worden gedetecteerd bij patiënten met cirrose die ondersteunen dat galectine-3 een rol zou kunnen spelen in de pathogenese van NAFLD tot extremere leverziekten . CD98 activering door galectin-3 kan een mogelijke verbinding zijn.
CD98-upregulatie in leverweefsel met cirrose. CD98 expressie beoordeeld door immunohistochemie kleuring uit weefselmonsters (bruin). (A) vrouw leeftijd 60, (B) vrouw leeftijd 26, (C) Man Leeftijd 57.
6CD98 rol in hepatocellulair carcinoom
CD98 heavy chain is onderzocht als een belangrijke speler in de tumorgenese vanwege zijn rol in het activeren van integrinesignaal om tumorprogressie te bevorderen via angiogenese, invasiviteit en proliferatie, naast het bevorderen van maligne transformatie van cellen . In productieve endothelial cellen, werd CD98 gevonden om overexpressed te zijn en het richten van CD98hc leidde tot verminderde EG-bijgestane tumorgroei en angiogenese . Het tot zwijgen brengen van CD98hc verminderde ook kwaadaardig gedrag en tumorgroei in niercelkanker via verlies van stroomafwaarts signalerend toe te schrijven verlies van FAK phosphorylation . Crosslinking van CD98 zou zowel de oppervlakteexpressie en clustering van integrine β1 verhogen als de integrine-achtige signalering verhogen . CD98 werd verder betrokken bij tumorigenesis via verhoogde PI3K activiteit van downstream fak phosphorylation van CD98-integrine het signaleren . CD98hc-CD147 complexen presenteren een slechte algehele overlevingskans bij niet-kleine longkankerpatiënten en neerhalen in cellen leidt tot verminderde AKT activiteit . CD98hc het tot zwijgen brengen verstoorde tumorigenicity van HeLa cellen via tekorten in galectin-3, β-catenin, en het integrine signaleren .
De CD98 lichtketens zijn ook betrokken bij tumorgroei via activering van mTOR en het leveren van essentiële aminozuren aan de tumor . Actieve lat1-expressie is geassocieerd met overgangscelcarcinoomprogressie in de bovenste urinewegen en maligne mesothelioom van de pleura . Overexpressie van LAT1 werd ook waargenomen op primaire en gemetastaseerde plaatsen van humane neoplasmata die correleerden met de proliferatie en angiogenese . Lat1 downregulation in tumorcellen vertoonde significante groeiremming . Gezien de mechanismen van zowel de zware keten als de lichte keten, speelt CD98 vele rollen in tumorgedrag en ontwikkeling.
overexpressie van CD98 kan worden waargenomen bij patiënten met stadium I, II en III hepatocellulair carcinoom (Fig. 5). CD98-expressie neemt significant toe met de ernst van HCC. CD147 kan CD98 herdistribueren om het integrin signaleren en door de upregulation van MMP2/9 voor galectin-3 activering van CD98 in HCC te activeren . Intracellulair domein van CD98-afkapingen van CD98 vertoonde een remmend effect op integrineactivatie om maligne ontwikkeling bij HCC te voorkomen . Een ander rapport verbond Lat1 aan het helpen van tumor geassocieerd Gen-1 met tumorprogressie in de tumorcellen van de rattenlever . LAT1 is getoond om tumorgroei met CD98hc in de tumors van de rattenlever te bevorderen . LAT1 werd ook gerapporteerd als een prognostische marker voor patiënten met HCC en expressie gecorreleerd met tumorgrootte en stadium . In termen van metastase, CD98 en LAT1 uitdrukking bleek upregulated in metastatische plaatsen op de lever waarin LAT1 uitdrukking correleerde aan proliferatie en angiogenese . Metastase van de lever door colorectale kanker bevordert de uitdrukking van CD98, integrine β1/β3, en Fak . Aldus, speelt CD98 een rol in de tumorigenese van HCC en metastase van de lever.
CD98-upregulatie in leverweefsel met hepatocellulair carcinoom. CD98 expressie beoordeeld door immunohistochemie kleuring uit weefselmonsters (bruin). (A) man 65 jaar, (B) vrouw 35 jaar (boven), vrouw 55 jaar (onder), (c) man 58 jaar (boven), man 41 jaar (onder).
7conclusie
uit de gerapporteerde gegevens blijkt dat er een duidelijke kloof bestaat in studies met betrekking tot de betrokkenheid van CD98 bij leverziekte bij NAFLD, NASH, fibrose en cirrose. Onze gegevens toonden aan dat upregulatie van CD98 plaatsvond gedurende de pathogenese van NAFLD. Ons rapport was het eerste dat CD98 direct linkte aan NAFLD. Daarnaast is gemeld dat CD98 een rol speelt bij HCC via integrinesignalen. In ons overzicht hebben we potentiële gebieden geïdentificeerd waarvoor CD98 betrokken zou kunnen zijn bij NASH, fibrose en cirrose, die samengevat worden in Fig. 6. Verder onderzoek zal nodig zijn om het onderliggende mechanisme te begrijpen om de rol van CD98 in NAFLD pathogenese te verklaren.
samengevatte gebieden CD98 betrokkenheid bij leverziekte. CD98 expressie beoordeeld door immunohistochemie kleuring van weefsel monsters (van eerdere cijfers) en upregulation wordt aangegeven door .
Auteursbijdragen
Brandon S. B. Canup.; draft preparation, Heliang Song; proofing and editing, Hamed Laroui; supervisie en financiering acquisitie.
ethische overwegingen en protocollen gebruikt bij weefselverzameling
De weefselarray (humane levermonsters) is gekocht bij us Biomax, Inc. (Rockville, MD). Alle weefsels worden verzameld volgens de hoogste ethische normen, waarbij de donor volledig en met zijn toestemming wordt geïnformeerd. Amerikaanse Biomax Inc. volgt standaard medische zorg en bescherming van de privacy van de donoren. Alle menselijke weefsels zijn verzameld volgens HIPPA goedgekeurde protocollen. Alle monsters zijn negatief getest op HIV en Hepatitis B, en goedgekeurd voor commerciële productontwikkeling.
financiering
Dit werk werd ondersteund door de afdeling chemie en het Centrum voor diagnostiek en Therapeutiek van de Georgia State University en de National Institutes of Health of Diabetes and Digestive and nier Diseases via de subsidie K01-DK-097192 (aan H. L.).
belangenconflicten
De auteurs verklaren geen belangenconflicten.
