Management of Carcinoid Syndrome and Carcinoid Heart Disease

somatostatine-analogen werden zelden gebruikt bij patiënten gediagnosticeerd in de eerste periode, terwijl de meerderheid van de patiënten in de resterende perioden werden behandeld met somatostatine-analogen (Tabel 1). Hepatische arteriële ligatie werd vaker gebruikt in de vroege groepen, terwijl hepatische arteriële embolisatie de voorkeur kreeg in de meest recente groep (Tabel 1). Cytotoxische chemotherapie werd vaker gebruikt in Groep A dan in groep B en C (Tabel 1).

hartchirurgie met vervanging van disfunctionele kleppen werd 5 maanden (1 tot 19 maanden) na de eerste diagnose van carcinoïde hartziekte uitgevoerd bij 87 patiënten (Tabel 3). Patiënten die een operatie ondergingen, hadden een meer gevorderde valvulaire disfunctie dan Medisch behandelde patiënten. Het percentage patiënten dat een operatie onderging nam toe over de 3 perioden (Tabel 4). In Groep A ondergingen 12 patiënten (18%) een operatie. Dit nam toe tot 32 patiënten (48%) in groep B en 43 patiënten (64%) in Groep C (P<0,001). Hoewel de meeste patiënten ernstig symptomatisch waren, waren 1 patiënt in Groep A, 3 in groep B en 11 in Groep C slechts licht symptomatisch (NYHA-klasse II) op het moment van de operatie (P=0,03). Al deze patiënten hadden ernstige tricuspide-en pulmonale klepdisfunctie en overbelasting van het rechter ventriculaire volume.

resultaat

in de gehele populatie stierven 149 patiënten tijdens de follow-up, en de mediane overleving was 2,6 jaar (95% BI 1,6 tot 3,2 jaar) vanaf de eerste diagnose van carcinoïde hartziekte en 5,9 jaar (95% BI 5,0 tot 6,8 jaar) vanaf de eerste diagnose van gemetastaseerde hartziekte carcinoïde ziekte. De mediane overleving was significant lager in Groep A (1,5 jaar, 95% BI 1,1 tot 1,9 jaar; 62 sterfgevallen) dan in groep B (3,2 jaar, 95% BI 1,3 tot 5,0 jaar; 53 sterfgevallen) en c (4,4 jaar, 95% BI 2,4 tot 7,1 jaar; 34 sterfgevallen; P = 0,009; Figuur 2).

in een multivariaat model aangepast voor behandeling en klinische kenmerken (model 1) was het risico op overlijden in groepen B (hazard ratio 0,67, 95% BI 0,46 tot 0,99, P=0,04) en C (hazard ratio 0,61, 95% BI 0,39 tot 0,92, P=0,006) significant verminderd ten opzichte van groep A (Tabel 5). In dit model voorspelden leeftijd, NYHA klasse III of IV, matige of ernstige rechter ventriculaire dilatatie en excessieve uitscheiding van 5-HIAA de dood. Figuur 3 toont Kaplan-Meier overlevingsschattingen bij patiënten verdeeld naar NYHA-klasse en rechts ventriculaire grootte gestratificeerd voor hartchirurgie.

van de 87 patiënten bij wie klep vervanging werd uitgevoerd, was de mediane overleving vanaf de eerste diagnose van carcinoïde hartziekte 4,8 jaar (3,8 tot 5,7 jaar). Vroege postoperatieve mortaliteit na chirurgische ingreep (overlijden binnen 30 dagen na de operatie) bij alle patiënten was 16% (95% BI 8% tot 24%). De postoperatieve mortaliteit was 25% in Groep A (3 patiënten), 22% (7 patiënten) in groep B en 9% (4 patiënten) in Groep C (P=0,22). Bij patiënten die binnen de eerste 30 postoperatieve dagen overleden, was 5-HIAA vlak voor de operatie hoger dan bij patiënten die de vroege postoperatieve periode overleefden (mediaan 250 mg/24 u versus 147 mg/24 U, P=0,03). De preoperatieve NYHA-klasse, leeftijd, preoperatieve behandeling (gebruik van somatostatine, leverdearterialisaties) en de frequentie van de werking van een longklepprocedure waren echter niet verschillend bij degenen die stierven of de vroege postoperatieve periode overleefden (alle P>0,20). Bij patiënten in NYHA klasse II die een operatie ondergingen, werden geen vroege postoperatieve sterfgevallen gezien en was de mediane overleving 5,2 (5,3 tot 6,7) jaar. Pulmonale klepvervanging vond plaats bij 23 patiënten, met een mediane overleving van 2,8 (1,6 tot 4,8) jaar in groep B en 6,0 (2,9 tot 11,0) jaar in Groep C. In een multivariate analyse die hartchirurgie omvatte als een tijdsafhankelijke covariabele, bleek de uitvoering van hartchirurgie geassocieerd te zijn met een significant verbeterde uitkomst (hazard ratio 0,44, 95% BI 0,29 tot 0,61, P<0,001; Tabel 5). Wanneer hartchirurgie in het model werd opgenomen, werd de periode van diagnose van carcinoïde hartziekte onbeduidend (Tabel 5).

discussie

deze studie toont aan dat de prognose van patiënten met gemetastaseerde carcinoïde en carcinoïde hartziekte de afgelopen twee decennia aanzienlijk is verbeterd, ondanks de letale aard van de ziekte. Hoewel de definitieve oorzaak voor de verbetering van de overleving niet kan worden bepaald met deze retrospectieve studie, suggereren de gegevens dat valvulaire chirurgie voor carcinoïde hartziekte kan hebben bijgedragen.

de cardiovasculaire effecten van carcinoïde aandoeningen omvatten structurele schade aan het hart en hemodynamische stoornissen. De structurele laesies worden gekenmerkt door plaquelike vezelige endocardiale verdikking die klassiek gaat om de rechterkant van het hart.3,9 vanwege het terugtrekken en fixeren van de kleppen, is tricuspidalis regurgitatie een bijna universele bevinding.3 betrokkenheid van de longklep komt ook vaak voor, wat leidt tot regurgitatie en stenose. Bij veel patiënten zullen de structurele valvulaire laesies leiden tot symptomatisch rechtszijdig hartfalen (oedeem, hepatomegalie, vermoeidheid bij inspanning en een laag cardiale output).

de ontwikkeling van cardiale carcinoïde plaques is gerelateerd aan de blootstelling van het rechterhart aan serotonine en andere tumorbijproducten die vrijkomen uit levermetastasen. Dit is gebaseerd op hogere concentraties van 5-HIAA bij patiënten met carcinoïde hartziekte dan bij carcinoïde patiënten zonder cardiale involvement3,4 en 6 en op in vitro studies die de aanwezigheid van serotoninereceptoren in subendocardiale cellen aantonen,10 met receptorstimulatie die leidt tot celproliferatie.De ontwikkeling van carcinoïde hartziekten blijft echter onvolledig begrepen, omdat de ontwikkeling en progressie van cardiale laesies kan optreden ondanks agressieve interventie om de afgifte van serotonine te verminderen.5

vanwege de zeldzaamheid van de ziekte is in weinig studies de prognose van patiënten met carcinoïde hartziekten onderzocht. Bij 19 patiënten met bevestigde carcinoïde hartziekte en een groot aantal patiënten met carcinoïde ziekte maar geen cardiale betrokkenheid, rapporteerden Robiolio et al6 dat de overleving vergelijkbaar leek. Meer recent toonden Westberg en associates8 aan dat de ernst van regurgitatie van de tricuspidalisklep een belangrijke voorspeller was van de uitkomst bij 52 patiënten die voor echocardiografie werden doorverwezen wegens verdenking van carcinoïde hartziekte. In dit onderzoek werden alleen patiënten met carcinoïde hartziekten beoordeeld. Bij deze patiënten met gevorderde gemetastaseerde carcinoïdziekte was de prognose slecht, met een mediane overleving van slechts 2,6 jaar na de diagnose van cardiale betrokkenheid. Geavanceerde NYHA-klasse en rechter ventriculaire grootte werden geïdentificeerd als belangrijke voorspellers van de uitkomst. Dit stelt voor dat de strengheid en hemodynamisch gevolg van carcinoïde hartziekte tot de hoge mortaliteit bijdraagt.

deze studie is de eerste die temporele veranderingen in sterftecijfers bij patiënten met carcinoïde hartziekten beoordeelt. We tonen een verbetering van de mediane overleving van 1,3 jaar in de jaren 1980 tot meer dan 4 jaar in de late jaren 1990. de duidelijke veranderingen in de therapeutische behandeling van carcinoïde ziekte tijdens de studieperiode kan verantwoordelijk zijn voor de verbetering van de overleving. De introductie van somatostatin analogen in 1986 revolutioneerde het beheer van carcinoid syndroom.De somatostatine-analogen werken door aan somatostatinereceptoren te binden,13 remmende afscheiding van tumorbijproducten, en verlichtende symptomen in de meerderheid van patiënten.Ondanks het symptomatische voordeel is radiologische tumorregressie zeldzaam, 16 en een verbeterde overleving met somatostatine behandeling is niet aangetoond. Bovendien, lever arterie dearterialisatie is effectief in het verlichten van symptomen door het verminderen van de bloedtoevoer naar metastasen.Net als bij behandeling met somatostatine-analogen is het effect van leverdearterialisatie voornamelijk symptomatisch geweest en ontbreken gegevens die een significant effect op de overleving aantonen.In overeenstemming hiermee suggereert dit onderzoek dat de verbeterde mediane overleving grotendeels geen verband hield met somatostatinebehandeling en leverdearterialisatie. Gezien de teleurstellende resultaten van cytotoxische chemotherapie bij maligne carcinoïdsyndroom 19-21 is het onwaarschijnlijk dat het verschil in het gebruik van chemotherapie tussen de groepen de resultaten heeft beïnvloed.

een belangrijke verandering in de behandeling van patiënten met gevorderde cardiale betrokkenheid was de introductie van hartchirurgie met vervanging van disfunctionele kleppen. Eerdere studies van onze instelling hebben gesuggereerd dat cardiale interventie met vervanging van de tricuspidalisklep (en bij geselecteerde patiënten, vervanging van de longklep) verbetert functionele status en verzwakt rechter ventriculaire remodellering,22 2 belangrijke voorspellers van ongunstige uitkomst in de huidige studie. In 1995 rapporteerden Connolly et al7 dat ondanks de hoge perioperatieve mortaliteit, een trend werd bereikt naar een verbeterd resultaat op lange termijn bij patiënten die operatief werden behandeld. Een hoge perioperatieve mortaliteit is ook gemeld door Robiolio et al,23 vooral bij carcinoïde patiënten ouder dan 60 jaar. De huidige studie toont aan dat het perioperatieve sterftecijfer is verlaagd van >20% tot momenteel <10%. De criteria voor verwijzing naar hartchirurgie waren gebaseerd op symptomatisch rechterventriculair falen als gevolg van carcinoïde hartziekte, of vóór grote leverresectie van metastasen. Echter, de vlotte postoperatieve cursus leidde tot een meer liberale verwijzing voor klepvervanging in de meest recente periode. Vandaar dat, terwijl chirurgie in de vroege periodes alleen werd uitgevoerd bij ernstig symptomatische patiënten, een toenemend aantal mild symptomatische patiënten werd aangeboden chirurgie in de meest recente periode. De verwijzing naar een operatie bij deze patiënten was gebaseerd op ernstige valvulaire disfunctie en overbelasting van het rechter ventriculaire volume. Hoewel de aantallen klein waren, werd dit blijkbaar gedaan zonder overmatige sterfte, en overleving op lange termijn na de operatie was gunstig. Bovendien werd bij de meerderheid symptomatische verbetering opgemerkt. Ten slotte tonen de multivariate analyses aan dat wanneer hartchirurgie in het model werd opgenomen, het tijdstip van diagnose niet langer significant was. In het licht van deze resultaten lijkt het waarschijnlijk dat bij geselecteerde patiënten de waargenomen verbetering van de mediane overleving gerelateerd zou kunnen zijn aan chirurgische behandeling van carcinoïde hartziekten.

We waren niet in staat om duidelijke voorspellers van vroege ongunstige postoperatieve resultaten te identificeren op basis van preoperatieve kenmerken. Preoperatieve 5-HIAA was echter hoger bij patiënten met perioperatieve mortaliteit, wat voorzichtigheid rechtvaardigt bij patiënten met onvoldoende controle van systemische ziekte.

Studiebeperkingen

de huidige gegevens moeten worden geïnterpreteerd in het licht van de retrospectieve, niet-gerandomiseerde opzet. De waargenomen verbetering in prognose kan eenvoudig worden gerelateerd aan een toenemend gebruik van echocardiografie en verwijzing bias. Echocardiogrammen kunnen eerder zijn verkregen bij minder symptomatische patiënten in de recentere cohorten. Hoewel de patiënten in de meest recente cohort ernstig symptomatisch waren met gevorderde cardiale laesies, is het mogelijk dat deze patiënten door verwijzingsbias carcinoïdziekte hadden die goed reageerden op palliatieve behandeling, waardoor de patiënten geschikter werden voor hartchirurgie en mogelijk een gunstiger resultaat opleverden. Hoewel we deze bias probeerden te verminderen door middel van multivariate analyses, zou de optimale aanpak een prospectieve gerandomiseerde proef zijn geweest, maar gezien de zeldzaamheid van de ziekte, zou dit niet haalbaar zijn. Uit de gegevens blijkt dat de betrokkenheid van de longkleppen in de meest recente groep verder gevorderd was. Omdat echocardiografische visualisatie van de longklep een uitdaging kan zijn, kunnen verbeteringen in echocardiografische apparatuur met een betere temporele en ruimtelijke resolutie hebben geresulteerd in een betere herkenning van de betrokkenheid van de longklep.

conclusies

deze studie toont aan dat de prognose voor gemetastaseerd carcinoïdsyndroom en carcinoïdhartziekte de afgelopen twee decennia is verbeterd. De studie documenteert ook dat de perioperatieve mortaliteit is afgenomen en dat de uitkomst op lange termijn na klepchirurgie gunstig is. Hoewel uit deze retrospectieve studie geen definitieve oorzaak voor de verbetering van de totale overleving kan worden bepaald, suggereren de gegevens dat de introductie van chirurgische interventie voor carcinoïde hartziekte een bijdrager kan zijn.Dr. Møller werd gesteund door een subsidie van de Danish Heart Foundation. Bernheim werd ondersteund door een subsidie van de Zwitserse Nationale Wetenschapsstichting.

• 1 Modlin i, loog K, Kidd M. A 5-decade analysis of 13.715 carcinoid tumors. Kanker. 2003; 97: 934–959.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2 Kulke m, Mayer R. Carcinoid tumors. N Engl J Med. 1999; 340: 858–868.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Pellikka PA, Tajik a, Khandheria B, Seward J, Callahan J, Pitot H, Kvols L. Carcinoid heart disease: clinical and echocardiographic spectrum in 74 patients. Circulatie. 1993; 87: 1188–1196.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Lundin L, Norheim I, Landelius J, Oberg K, Theodorsson-Norheim E. Carcinoid heart disease: relationship of circulating vasoactive substances to ultrasound-detectable cardiac abnormalities. Circulatie. 1988; 77: 264–269.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5 Moller J, Connolly H, Rubin J, Seward J, Modesto K, Pellikka P. factoren geassocieerd met progressie van carcinoid heart disease. N Engl J Med. 2003; 348: 1005–1015.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6 Robiolio P, Rigolin V, Wilson J. Carcinoid heart disease: correlation of high serotonine levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography. Circulatie. 1995; 92: 790–795.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Connolly H, Nishimura R, Smith h, Pellikka P, Mullany C, Kvols L. Resultaat van hartchirurgie voor carcinoïde hartziekte. J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 410–416.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8 Westberg G, Wangberg B, Ahlman H, Bergh C, Beckman-Suurkula M, Caidahl K. Prediction of prognosis by echocardiography in patients with midgut carcinoid syndrome. Br J Sur. 2001; 88: 865-872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9 Simula D, Edwards W, Tazelaar H, Connolly H, Schaff H. Surgical pathology of carcinoid heart disease: a study of 139 valves from 75 patients spaning 20 years. Mayo Clin Proc. 2002; 77: 139–147.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10 Roy a, Brand N, Yacoub M. expressie van 5-hydroxytryptamine receptor subtype messenger RNA in interstitiële cellen van menselijke hartkleppen. J Hartklep Dis. 2000; 9: 256–260.MedlineGoogle Scholar
• 11 Rajamannan N, Caplice N, Anthikad F, Sebo T, Orszulak T, Edwards W, Tajik A, Schwartz R. cell proliferation in carcinoid valve disease: a mechanism for serotonine effects. J Hartklep Dis. 2001; 10: 827–831.MedlineGoogle Scholar
• 12 Kvols L, Moertel C, O ‘ Connell M, Schutt A, Rubin J, Hahn R. Behandeling van het maligne carcinoid syndroom: evaluatie van een langwerkende somatostatine analoog. N Engl J Med. 1986; 315: 663–666.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13 Kubota A, Yamada Y, Kagimoto S, Shimatsu a, Imamura m, Tsuda K, Imura H, Seino s, Seino Y. Identification of somatostatin receptor subtypes and an implicatie for the efficacy of somatostatin analogue SMS 201-995 in treatment of human endocriene tumors. J Clin Invest. 1994; 93: 1321–1325.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14 di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, Mariani L, Carnaghi C, Somma L, Zilembo N, di Leo A. Klinische werkzaamheid van octreotide in de behandeling van metastatische neuro-endocriene tumoren: een studie door de Italiaanse studies in Medische Oncologie Groep. Kanker. 1996; 77: 402–408.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15 Rubin J, Ajani J, Schirmer W, Venook A, Bukowski R, Pommier R, Saltz L, Dandona P, Anthony L. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaan octreotide acetate in maligne carcinoid syndrome. J Clin Oncol. 1999; 17: 600–606.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 16 Leong W, Pasieka J. regressie van gemetastaseerde carcinoïde tumoren met octreotide therapie: twee case reports en een overzicht van de literatuur. J Surg Oncol. 2002; 79: 180–187.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 17 Ericksson B, Larsson E, Skogseid B,Lofberg A, Lorelius L, Oberg K. Kanker. 1998; 83: 2293–2301.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 18 Ruszneiwski P, Rougier P, Roche A. hepatische arteriële chemoembolization in patients with liver metastases of endocriene tumors: a prospective phase II study in 24 patients. Kanker. 1993; 71: 2624–2630.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19 Ansell S, Pitot H, Burch P, Kvols L, Mahoney M, Rubin J. A phase II study of high-dose paclitaxel in patients with advanced neuroendocrine tumors. Cancer. 2001; 91: 1543–1548.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 20 Oberg K, Norheim I, Lundqvist G, Wide L. Cytotoxic treatment in patients with malignant carcinoid tumors: response to streptozocin–alone or in combination with 5-FU. Acta Oncol. 1987; 26: 429–432.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 21 Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann Oncol. 2001; 12: S111–S114.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22 Connolly H, Schaff H, Mullany C, Abel M, Pellikka P. Carcinoid heart disease: impact of pulmonary valve replacement in right ventricular function and remodeling. Circulatie. 2002; 106: 151–156.MedlineGoogle Scholar
• 23 Robiolio P, Rigolin V, Harrison J, Lowe J, Moore J, Bashore T, Feldman J. Predictors of outcome of tricuspidalis valve replacement in carcinoid heart disease. Am J Cardiol. 1995; 75: 485–488.CrossrefMedlineGoogle Scholar