hoofdtekst

intellectuele handicap (ID) wordt gedefinieerd als een aanzienlijke stoornis van cognitieve en adaptieve functies met een aanvang in de kindertijd en heeft een geschatte prevalentie van 1,5% -2,0%.1 de snelle ontwikkeling van nieuwe technologieën, waaronder sequencing van de volgende generatie, heeft de afgelopen jaren een groot aantal ongediagnosticeerde Mendeliaanse stoornissen kunnen ophelderen. Dit geldt vooral voor kinderen met schijnbaar sporadische, niet-syndromische of milde dysmorfe vormen van intellectuele onbekwaamheid en/of globale ontwikkelingsachterstand (ID/GDD) die niet systematisch op een genoom-breed niveau vóór de komst van chromosomale microarrays en geheel-exoom of genoom rangschikken konden worden geanalyseerd. Inderdaad, hebben de recente studies pathogene veranderingen de novo in een snel groeiend aantal individuen met ID/GDD geà dentificeerd en zo de macht van proband-oudertrio geheel-exome het rangschikken in het bijzonder gevestigd.2-4

hier rapporteren we vijf niet-verwante individuen, drie mannen en twee vrouwen, met ID/ GDD, ernstige spraakstoornis en vergelijkbare (hoewel subtiele) gezichtsdysmorfismen (Tabel 1; Figuur 1). In alle vijf individuen, identificeerde het trio geheel-exome rangschikken causatieve de novo frameshift of nonsensmutaties in CHAMP1 (chromosoomuitlijning-handhaaft phosphoprotein 1; ook genoemd CAMP, ZNF828, of C13orf8). CHAMP1 (GenBank: NM_032436. 2; MIM: 616327) codeert een zink-vingerproteã ne,die betrokken is bij het behoud van kinetochore-microtubule gehechtheid tijdens mitose en de verordening van nauwkeurige chromosoomscheiding, 5 beide gekend om cruciaal voor corticale en geestelijke ontwikkeling te zijn.6 alle biologische monsters en beelden werden verkregen na schriftelijke geïnformeerde toestemming werd gegeven door de ouders van de getroffen individuen. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki protocollen en goedgekeurd door de ethische commissies van de respectieve instellingen.

de eerste proband (individu II-1 van familie a) is het eerste kind van gezonde niet-verwante ouders van Europese afkomst. Hij werd geboren na een rustige zwangerschap bij 40 weken zwangerschap met een normaal geboortegewicht en-lengte en een borderline occipitofrontale hoofdomtrek (OFC) van 33 cm (-2 SD). Voedingsproblemen, braken en gewichtsverlies kenmerkten de vroege postnatale periode. Ontwikkelingsachterstand, spierhypotonie en scheelzien werden voor het eerst zichtbaar op de leeftijd van 3 maanden. Verziendheid werd gediagnosticeerd op de leeftijd van 9 maanden. Alle mijlpalen van de motorische ontwikkeling werden vertraagd; hij rolde om op 12 maanden, zat op 12 maanden, kroop op 30 maanden, en liep op 4 jaar. Op de leeftijd van vier jaar vertoonde hij ernstige ontwikkelingsachterstand met microcefalie (OFC -2,2 SD) en truncale en orofaciale hypotonie. Zijn gang was enigszins ataxisch, en hij vertoonde stereotiepe bewegingen, waaronder frequente hand fladderen en jactitatie. Zijn gedrag was erg vriendelijk en ruimdenkend. Naast hypermobiliteit van de gewrichten en een hernia navelstreng werden milde dysmorfe kenmerken waargenomen, waaronder een afgeplat achterhoofdshoofd, een lang gezicht, een korte neus met anteverted nares, een kort Filtrum, een dunne en tented bovenlip, een everted onderlip, een spitse kin, een hoog gebogen gehemelte en dysplastische tanden (figuur 1A). Taalontwikkeling werd aanzienlijk vertraagd en beperkt tot drie woorden op de leeftijd van 4 jaar. Zijn ouders bovendien waargenomen verminderde pijnsensatie. Een MRI van de hersenen, uitgevoerd op de leeftijd van 4 jaar, onthulde milde gegeneraliseerde atrofie van de hersenen, een vereenvoudigd gyral patroon, en milde cerebellaire corticale dysplasie lijkt op een milde vorm van gedeeltelijke rhombencephalosynapsis met gesmolten superieure posterieure cerebellaire hemisferen, maar gescheiden inferieure voorste cerebellaire hemisferen (figuur S1). Conventionele chromosoomanalyse van lymfocyten, interfase fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) analyse in buccale swab cellen, array vergelijkende genomische hybridisatie (CGH), snrpn-locus methylatie analyse (MIM): 182279), en het directe rangschikken van ARX (MIM: 300382) werden uitgevoerd, die allen normale resultaten gaven. Dit bracht ons ertoe om trio exome het rangschikken met DNA-steekproeven van zowel gezonde ouders als proband uit te voeren, zoals eerder beschreven.2 in het kort, werden de fragmenten van codagedna verrijkt met Sureselect mens al uitrusting Exon 50Mb V5 (Agilent), en het rangschikken werd uitgevoerd op een systeem HiSeq2500 (Illumina). Reads werden afgestemd op de Human genome assembly hg19 (UCSC Genome Browser) met de Burrows-Wheeler Aligner (BWA, V.0.5.87.5), en detectie van genetische variatie werd uitgevoerd met SAMtools (V.0. 1.18), PINDEL (V.0.2.4 t) en ExomeDepth (V.1.0. 0). Bio-informatische filtering detecteerde geen zeldzame kandidaatvarianten (kleine allelfrequentie < 0,01) na een autosomaal-recessieve of X-gebonden recessieve overerving. Nochtans, identificeerden wij één enkele niet-geannoteerde, de novo opeenvolgingsverandering met een strenge invloed op eiwitstructuur (tabel S1A). Deze 2 bp schrapping op cDNA positie 1.866 bp (c.1866_1867delCA) in CHAMP1 wordt voorspeld om het leesframe te veranderen en een voortijdig stopcodon bij aminozuur 629 (p.Asp622Glufs * 8) te veroorzaken. Het rangschikken van Sanger bevestigde de heterozygote verandering van C. 1866_1867delCA in de proband (figuur S2) en zijn afwezigheid van bloeddna van beide ouders.

de tweede proband (individu II-3 van Gezin B) is het derde kind van niet-bloedverwante Nederlandse ouders. De jongen werd geboren na een onopvallende zwangerschap bij 39 weken zwangerschap. Zijn geboortegewicht was normaal. In de neonatale periode had hij voedingsmoeilijkheden en werd zes weken lang met een tube gevoed. Een vertraagde ontwikkeling en een verminderd gezichtsvermogen werd opgemerkt in de eerste maand van zijn leven. Een MRI van de hersenen op de leeftijd van 3 maanden toonde licht vertraagde myelinatie. Hij werd getroffen door ernstige hypotonie, die na verloop van tijd verbeterde. Daarnaast leed hij aan recidiverende infecties van de bovenste luchtwegen en aspiratiepneumonie. Op de leeftijd van 2 jaar, onthulde een onderzoek verschillende dysmorfe kenmerken, waaronder brachycefalie, een lage frontale haarlijn, hypertelorisme, epicanthische plooien, en een brede neusbrug. Zijn lengte was -2,2 SD, terwijl zijn gewicht en zijn OFC binnen het normale bereik lagen. Op 2-jarige leeftijd kon hij met enige steun staan.5 jaar en loop een paar stappen zonder ondersteuning maar met onvoldoende hoofdbalans op de leeftijd van 3 jaar. Hij toonde stereotiepe gedrag gekenmerkt door draaien, draaien bewegingen van de armen en handen, Zuchten en schudden van zijn lichaam. Nachtelijke frontotemporale epilepsie, waarschijnlijk veroorzakend voor slaapapneu, werd met succes behandeld met carbamazepine. Ook al heeft hij een slecht zicht met een suboptimaal visueel opgeroepen potentieel en een normaal electroretinogram, de oorzaak van zijn gezichtsstoornis is nog onbekend. Op de leeftijd van 5 jaar, een heronderzoek toonde een zeer vrolijke jongen met stereotypieën zoals hierboven beschreven, geen spraak en een frontale upsweep van het haar, amandelvormige ogen, een hoog gehemelte, kleine tanden en diasteem, naast de eerder genoemde dysmorfe kenmerken (figuur 1B). Hij had ook een navelbreuk ontwikkeld. Na verloop van tijd leverden basismetabolische studies, sequentieanalyse van ATRX (MIM: 300032), SNP-array en methylatiestudies voor het Prader-Willi-syndroom (MIM: 176270) normale resultaten op. Daarom hebben we trio-exome sequencing uitgevoerd met DNA-monsters van de ouders en de proband, zoals eerder beschreven.3 in het kort, werd het exome-rangschikken uitgevoerd met een stevige machine 5500XL (het Levenstechnologieën) na verrijking met de menselijke Agilent Sureselectxt al uitrusting Exon 50Mb (Agilent). De gegevens werden geanalyseerd met LifeScope software (Applied Biosystems, Life Technologies). Een de novo analyse werd uitgevoerd met de ouders en proband ‘ s DNA, het identificeren van een enkele niet-geannoteerde, de novo opeenvolgingsverandering met een strenge invloed op eiwitstructuur (tabel S1B). Dit was een single-nucleotide variant (SNV) c.1768C>T in CHAMP1, resulterend in een nonsense mutatie bij aminozuur 590 (p.Gln590*). Sanger-sequencing bevestigde de heterozygote C.1768C>T-mutatie in de proband (figuur S3) en de afwezigheid ervan in het bloed-DNA van beide ouders.

de derde proband (individu II-2 van familie C) is een 18-jarige man, de tweede van drie kinderen geboren uit niet-bloedverwante Nederlandse ouders. Hij werd geboren in zwangerschapsweek 39 na een rustige zwangerschap en met een normaal geboortegewicht en-lengte. OFC op de leeftijd van 6 weken was -2,1 SD. Hypothermie en voedingsproblemen gekenmerkt de eerste dagen van het leven en slokdarmreflux werd vermoed. Hypotonie en ontwikkelingsachterstand werden duidelijk in de eerste maanden. Op de leeftijd van 1 jaar, ontwikkelingsachterstand en voedingsproblemen geassocieerd met gewichtsverlies leidde tot een uitgebreid klinisch onderzoek, waaruit normale resultaten in metabole analyse, MRI van de hersenen, bepaling van bot-leeftijd, schedel X-ray, en pH-metry. Slokdarmmotiliteit analyse toonde verminderde slikbewegingen, maar sloot een structurele anomalie uit. Intermitterende exotropie en hoge verziendheid (+6,25 diopters (DPT), bilateraal) werden gediagnosticeerd. Klinisch onderzoek toonde ernstige afvlakking van het achterhoofd en verhoogde afstand van zijn grote en prominente bovenste snijtanden. Het voeden verbeterde na verloop van tijd. Hij leed aan herhaalde bovenste luchtweginfecties en gastritis. Motor mijlpalen werden vertraagd, met inbegrip van het omrollen op 9 maanden, zitten op 13 maanden, en lopen op 30 maanden. Zijn taalontwikkeling werd ook aanzienlijk vertraagd. Hij sprak de eerste woorden op de leeftijd van 3 jaar. Herhaalde verhoging van pipecolic zuur in serum leidde tot een uitgebreide metabolische workup, met inbegrip van analyse in kolonie-stimulerende factor, fibroblast, en leverweefsel. Normale resultaten maakten een peroxisomaal defect onwaarschijnlijk. Bij het laatste bezoek op de leeftijd van 18 jaar waren zijn gewicht, lengte en OFC Onder het normale bereik (gewicht -2,7 SD; lengte -2,9 SD; OFC -3,1 SD). Autisme was gediagnosticeerd. Hij sprak in korte zinnen met onduidelijke woorden. Hij hield van muziek en zwemmen en was in staat om zijn computer goed te bedienen. Zijn gedrag was vriendelijk. Ouders meldden een verminderd pijngevoel. Klinisch onderzoek toonde spierhypotonie aan, in het bijzonder orofaciale hypotonie met open mond uiterlijk en speekselvloed, een lang gezicht, opwaartse palpebrale spleten, een kort Filtrum, een dunne bovenlip en Evert onderlip, een spitse kin en laag geplaatste oren (figuur 1C). Door de jaren heen, karyotyping, array CGH, en FISH en methylation testen op chromosomale regio 15q11q13, evenals analyses van ARX, VPS13B (MIM: 607817), en UBE3A (MIM: 601623) waren uitgevoerd zonder pathogene bevindingen. Dit bracht ons ertoe om het kenmerkende trio exome rangschikken met DNA-steekproeven van de proband en beide ouders uit te voeren. Exomes werden verrijkt met de Sureselect XT Human All Exon V5 Kit (Agilent) en gesequenced in rapid run mode op het hiseq2500 sequencing system (Illumina). Reads werden uitgelijnd op hg19 met de BWA (BWA-MEM V. 0. 7. 5 a) en varianten werden genoemd met de genome Analysis Toolkit haplotype caller (v.2.7-2). Gedetecteerde varianten werden geannoteerd, gefilterd en geprioriteerd met het Banklaboratorium NGS-platform (Cartagenia). De novo mutatieanalyse, door alle gedetecteerde varianten te filteren tegen ouder-en populatievarianten, identificeerde een enkele niet-geannoteerde, de novo sequentieverandering met een ernstige impact op de eiwitstructuur (tabel S1C). Dit was de CHAMP1 SNV c. 1192C>t resulterend in een nonsense mutatie bij aminozuur 398 (P.Arg398*). De heterozygote C. 1192C>T mutatie werd gevalideerd en bewezen de novo te zijn door Sanger-sequencing (gegevens niet getoond).

de vierde proband (individu II-2 van familie D) is een dichorionische diamniotische tweeling van Nederlandse afkomst. De moeder werd zwanger na in-vitrofertilisatie (IVF) door intracytoplasmatische spermainjectie (ICSI) wegens vaderlijke oligoasthenospermie. Zwangerschap werd gecompliceerd door pre-eclampsie. Het meisje werd geboren op 37 weken en 2 dagen van de zwangerschap en geleverd door keizersnede. Haar geboortegewicht en lengte waren normaal, maar haar OFC was onder de derde centiel. Direct na de geboorte werd een lichte opwaartse beweging van de oogklieren, een korte nek met een nekplooi en gezwollen schaamlippen minora opgemerkt. Ze was een beetje hypotoon. Het voeden moeilijkheden en slokdarmreflux waren aanwezig tijdens de eerste weken van het leven, en ze werd tube-gevoed gedurende 10 dagen. Aneuploïdie voor chromosomen X, Y, 13, 18, en 21 werd uitgesloten door kwantitatieve fluorescente PCR (qfPCR), en array CGH leverde normale resultaten op. MRI van de hersenen toonde eerst verminderde gyratie en brede sulci, hoewel de diagnose van vereenvoudigde gyral patroon niet kon worden vastgesteld. De MRI van de hersenen op de leeftijd van 3 maanden werd echter als normaal gerapporteerd. Magnetic resonance spectroscopy toonde geen afwijkingen van choline, creatine, n-acetylaspartaat (NAA), inositol, glutamaat/glutamine, of lactaat. Er werden geen hart-of nierafwijkingen waargenomen. Haar motorische ontwikkeling werd vertraagd. Ze begon te lopen op de leeftijd van 18 maanden. Bayley Scales of Infant Development (BSID-III) testen op 2 jaar en 4 maanden onthulde een ontwikkelingsachterstand van 12 maanden; haar fijne motoriek en spraakontwikkeling werden vertraagd. Haar ontvankelijke taal was beter ontwikkeld dan haar expressieve taal. Ze leed aan terugkerende bovenste luchtweginfecties en een chronische otitis media. Bovendien werden hoge verziendheid (+7 dpt) en astigmatisme gediagnosticeerd. Haar slaap was duidelijk verstoord, en er was geen verbetering bij de behandeling met melatonine. Een slaap EEG toonde geen afwijkingen, maar de ouders gemeld staren spreuken waarin ze niet reageert. Haar gedrag is erg open en vriendelijk en ze heeft een verminderd pijngevoel. Ze toonde stereotypen van de hand, tactiele overgevoeligheid en seksuele zelfstimulatie. Er waren nog steeds voedingsmoeilijkheden, vooral bij het doorslikken van bepaalde vaste voedingsmiddelen. Klinisch onderzoek op de leeftijd van 3 jaar toonde lichte dysmorfe kenmerken, waaronder volledige wenkbrauwen, epicanthische plooien, een brede neusbrug, lichte laterale eversie van de onderste oogleden, een kort Filtrum, orofaciale hypotonie met open mond-verschijning, een dunne en tented bovenlip, een prominente onderlip, een hoog gebogen gehemelte, kleine tanden en diasteem (figuur 1D). Haar gang was onhandig en een beetje breed. Wij voerden het trio exome rangschikken met DNA steekproeven van de ouders en de proband uit, zoals hierboven voor individuele II-3 van familie B wordt beschreven, die één enkele niet-geannoteerde, de novo opeenvolgingsverandering identificeerden (lijst S1D). Deze 1 BP deletie op cDNA positie 635 (c.635delC) in CHAMP1 wordt voorspeld om het leesframe te veranderen en een voortijdig stopcodon bij aminozuur 218 (p.Pro212Leufs∗7) te veroorzaken. Sanger sequencing bevestigde de heterozygote C.635delC mutatie in de proband (gegevens niet getoond) en zijn afwezigheid uit BLOEDDNA van beide ouders.

een onafhankelijke schadelijke De novo CHAMP1-wijziging is eerder geïdentificeerd in een systematische Trio exome-sequencing studie bij 51 personen met ernstige niet-Syndrome ID.2 Deze wijziging van CHAMP1 is een van de 87 De novo varianten in de probandgroep die werd gemeld zonder gedetailleerde klinische beschrijving in het aanvullende materiaal. Door het gebrek aan verder getroffen individuen, bleef de pathogeniteit van deze variant onduidelijk op dat moment. Met name was dit de identieke nonsense mutatie (c. 1192C>T; P. Arg398*; Figuur S4) die we hier ook identificeerden in individu II-2 van familie C. Deze vijfde proband (individu II-2 van familie E) is een negenjarig meisje, het tweede kind van gezonde niet-bloedverwante Duitse ouders. Haar moeder ontwikkelde een Wilms tumor op de leeftijd van 24 jaar; verdere familiegeschiedenis was onopvallend. De proband werd geboren door vacuüm extractie na 40 weken zwangerschap met een normaal geboortegewicht en-lengte. OFC bij de geboorte is onbekend, hoewel het binnen normaal bereik was op de leeftijd van vier weken. Psychomotorische ontwikkelingsachterstand werd duidelijk in het tweede levensjaar. Ze begon te kruipen op de leeftijd van 11 maanden en lopen op de leeftijd van 20 maanden. Denver schaal testen op de leeftijd van 36 maanden bleek een vertraging in alle functies, met name in de taalontwikkeling. Inderdaad, spraakontwikkeling was aanzienlijk vertraagd, en ze sprak net tien woorden op de leeftijd van 4 jaar en 8 maanden. Haar ontvankelijke taalvaardigheden waren beter in vergelijking, maar nog steeds vertraagd voor haar leeftijd. Basis metabole studies, EEG’ s en een MRI van de hersenen op de leeftijd van 3 jaar leverden normale resultaten op. Neurologisch onderzoek op de leeftijd van 4 jaar toonde orofaciale hypotonie aan. De ouders beschreven een verminderd pijngevoel. Bij onderzoek op de leeftijd van 4 jaar en 8 maanden waren haar lichaamslengte en OFC binnen normaal bereik, maar ze had Overgewicht (BMI 19,8, +3 SD). Ze vertoonde milde dysmorfe gelaatstrekken, waaronder uplanting palpebrale scheuren, epicantische plooien, lage oren, een prominente neus, een kort Filtrum, een open mond verschijning met een dunne en tented bovenlip, een prominente onderlip, en een hoog gebogen gehemelte (figuur 1E). Haar gang was onhandig. Haar gedrag was erg vriendelijk en ruimdenkend. Bij het laatste onderzoek op 8 jaar en 11 maanden, haar lengte en OFC bleef in de normale range, maar obesitas was toegenomen (BMI 23,3, +3,3 SD). Haar toespraak was onduidelijk en ze sprak in maximaal drie woorden zinnen en bovendien gebruikt handtekens. Orofaciale hypotonie was nog steeds aanwezig. De ouders meldden ook truncale hypotonie. Ondertussen werden verziendheid (rechts, +4,50 dpt; links, +3,50 dpt) en bilateraal astigmatisme gediagnosticeerd. Voorafgaand aan opname in de trio exome-sequencing studie, karyotypering, FISH testen op chromosomale regio 15q11q13 voor Prader-Willi en Angelman (MIM: 105839) syndromen, fragiele X analyse (MIM: 300624), MLPA P245 (microdeletie syndromen-1, MRC Holland), en array-CGH analyse hadden normale resultaten opgeleverd.

samen worden alle vijf de personen met een de novo schadelijke CHAMP1-mutatie beïnvloed door ID en vertraagde motorische ontwikkeling, met een bijzonder ernstige vertraging in spraakontwikkeling. Terwijl de motorische ontwikkeling na verloop van tijd verbeterde, bleef spraakstoornis bestaan. Alle individuen leden aan Gespierde, in het bijzonder truncale, hypotonie. Orofaciale hypotonie werd waargenomen bij vier probands. Vergelijkbare dysmorfe kenmerken, waaronder een kort Filtrum, tented bovenlip, en everted onderlip werden waargenomen bij alle individuen. Drie individuen gepresenteerd met uplanting palpebrale scheuren, lage oren, en een lang gezicht en puntige kin. Een vriendelijk gedrag werd beschreven in alle individuen. Verminderde pijnsensatie, voedingsproblemen tijdens de neonatale periode, verziendheid en een hoog gebogen gehemelte werden waargenomen bij vier individuen. Drie individuen vertoonden stereotiepe bewegingen. Drie personen vertoonden microcefalie. Alvorens de veroorzakende mutaties van CHAMP1 te identificeren, waren een aantal verschillende specifieke genetische tests uitgevoerd. De belangrijkste genetische differentiële diagnoses waren Prader-Willi (PWS) en Angelman syndromen (AS). PWS werd bij drie probands verdacht vanwege voedselproblemen. Op de leeftijd van de peuter, de ernstig vertraagde spraakontwikkeling, de microcefalie, en ataxische gang gemaakt Angelman syndroom een belangrijke differentiële diagnose, die werd getest in drie probands. ARX-analyse werd uitgevoerd vanwege ID en spraakvertraging bij twee mannelijke probands.

in het bijzonder was geen van de vier CHAMP1-veranderingen die in onze studie werden geïdentificeerd aanwezig in dbSNP136, de ExAC-database, of de 1000 Genomen-gegevens, wat erop wijst dat ze zeer zeldzaam zijn in de populatie en waarschijnlijk geen ziekte-gerelateerde veranderingen zijn. Aanvullend bevestigend bewijs van de pathogene aard van CHAMP1 mutaties in onze probands komt uit een zeer recente grootschalige sequencing studie (het ontcijferen van ontwikkelingsstoornissen) in totaal 1.133 individuen met ID en ontwikkelingsachterstand. In deze studie werden schadelijke De novo CHAMP1 veranderingen gemeld bij twee onafhankelijke personen. De eerste proband was een jongen met de SNV c. 1002G>een voorspelde nonsense variant op aminozuur 334 (p.Trp334*) en die naar verluidt ID, obstructieve slaapapneu, overtollige tepels en plagiocephaly vertonen. De tweede proband was een meisje met de SNV c. 1489C>T, resulterend in een nonsense variant op aminozuur 497 (P.Arg497*) en die GDD, gewrichtshypermobiliteit, afwijkingen van het nier-verzamelsysteem en het CZS, incoördinatie en diastaserecti vertoonde. De auteurs classificeerden CHAMP1 als een ” nieuw gen met overtuigend bewijs voor een rol in ontwikkelingsstoornissen.”4

de bevindingen in totaal zeven onafhankelijke individuen bevestigen dus dat mutaties in CHAMP1 een monogene oorzaak zijn van ID/GDD. In lijn met deze aanname, is er geen enkele loss-of-function CHAMP1 variant gedeponeerd in de ExAC database, met inbegrip van meer dan 110.000 sequenced allelen op deze locus, wat sterk pleit voor een schadelijk effect van CHAMP1 mutaties. Met name de residuele Variatieintolerantie (RVI) – score, die genintolerantie voor functionele mutaties7 van CHAMP1 kwantificeert, is -0,75 (13,71 e percentiel) en dus zelfs lager dan de gemiddelde RVI-score voor genen die betrokken zijn bij ontwikkelingsstoornissen (0,56; 19,54 e percentiel). Dit suggereert dat de mate van intolerantie voor schadelijke varianten van CHAMP1 beduidend meer uitgesproken is dan de gemiddelde mate van intolerantie voor schadelijke varianten van genen waarvan bekend is dat ze mutaties hebben die ontwikkelingsstoornissen veroorzaken.

CHAMP1 bevindt zich op chromosoom 13q34 en bevat een enkel coderend exon (evenals twee 5′-onvertaalde exonen) dat codeert voor een zinkvinger-eiwit van 812 aminozuren. CHAMP1 werd getoond om met de mitotic controleproteã ne MAD2L2 in wisselwerking te staan en voor zijn spindellokalisatie wordt vereist. CHAMP1 lokaliseert aan chromosomen en de mitotic spindel en regelt lokalisatie van CENPE en CENPF aan kinetochores. Voorts regelt het kinetochore-microtubule gehechtheid en daarom juiste chromosoomuitlijning.5 mutaties die genen beà nvloeden die coderen voor eiwitten die de chromosoomuitlijning en/of spindelassemblage reguleren zijn een gevestigde oorzaak van een verscheidenheid van Syndrome en niet-Syndrome ontwikkelingsstoornissen. Voorbeelden zijn POGZ (MIM: 614787),4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135),6KIF4A (MIM: 300521) en KIF5C (MIM: 604593),8CENPE (MIM: 117143),9 en BUB1B (MIM: 602860).Daarom vertegenwoordigt CHAMP1 een aantrekkelijk functioneel kandidaatgen voor een ontwikkelingsstoornis. Interessant, is het getoond dat de lokalisatie van CHAMP1 aan chromosomen en de mitotic as door zijn c-eindgebied wordt geregeld dat zink-vingerdomeinen bevat. De laatste werden verder getoond om voor juiste chromosoomuitlijning te worden vereist.5 met name wordt voorspeld dat alle tot nu toe geïdentificeerde schadelijke de novo mutaties, als ze resulteren in een stabiel eiwit, zullen leiden tot het verlies van dit functioneel belangrijke C-terminale domein (Figuur 2).

met name zijn verscheidene chromosomale deleties met CHAMP1 gemeld. De microscopisch zichtbare schrappingen van chromosoom 13q zijn verdeeld in drie groepen afhankelijk van de lokalisatie van de geschrapte gebieden. Personen van groep 3, d.w.z. personen met deletie-breekpunten distaal tot 13q32, werden gekarakteriseerd door matige tot ernstige ID en, in de meerderheid van de gevallen, de afwezigheid van belangrijke misvormingen en groeideficiënties.11 meer recente rapporten over individuen met verwijderingen van 13q33–13q34 hebben dit klinische spectrum uitgebreid. Bijvoorbeeld, werd één individu gemeld om een gespleten gehemelte, microcefalie, en hypospadia naast zijn matige tot strenge ID met strenge spraakvertraging te hebben.Een ander individu met intra-uteriene groeivertraging, gegeneraliseerde hypotonie, ernstige taalvertraging en faciale dysmorfie, inclusief epicanthale plooien, wordt sociaal uitgaande gemeld, vergelijkbaar met de SNV-dragende individuen die hier worden gerapporteerd.13 klinische overeenkomsten met de hier gerapporteerde personen bestaan ook bij personen met submicroscopische deleties, waaronder CHAMP1 die is gerapporteerd in de ONTCIJFERDATABASE of eerdere publicaties. 23 van de 26 personen met een deletie die alleen de chromosomale banden 13q33 en 13q34 beïnvloedt (maximale grootte 13.5 Mb, tabel S2) worden gerapporteerd om ID/GDD weer te geven. Men kan dus veronderstellen dat de schrapping van CHAMP1 de belangrijkste oorzaak voor ID/GDD in individuen met schrapping CNVs van terminal 13q kan zijn. Interessant is dat verschillende andere frequente bevindingen bij de vijf hier gerapporteerde individuen ook aanwezig zijn bij verschillende individuen met deleties van 13q33–13q34, zoals spierhypotonie (n = 5), een smalle of hoge gebogen gehemelte (n = 5), spraakvertraging of een gebogen bovenlip (elk n = 3), evenals opwaartse palpebrale fissuren of epicantische plooien (elk n = 3). Gezien de onvolledigheid van de gegevens in de database mag dit natuurlijk niet te veel geïnterpreteerd worden. Echter, sommige van de gepubliceerde probands weer drie tot vier van deze extra functies.Aldus, kan CHAMP1 minstens gedeeltelijk voor sommige klinische eigenschappen naast ID in individuen met groep 3 chromosoom 13Q deleties verantwoordelijk zijn. Aangezien de klinische bevindingen van individuen met de novo mutaties in CHAMP1 en in probands met grotere chromosomale deleties die het volledige champ1 gen omvatten vergelijkbaar lijken, is het verleidelijk om te speculeren dat dit een aanwijzing voor haploinsufficižntie als gemeenschappelijk etiologische mechanisme kan zijn.

samengevat identificeerden we vijf personen met een ID die de novo schadelijke mutaties hadden in CHAMP1. Onze gegevens stellen daarom schadelijke mutaties in CHAMP1 vast als de monogene oorzaak van een ontwikkelingsstoornis. Bovendien bieden we de eerste gedetailleerde klinische beschrijving van personen met CHAMP1-mutaties, waarbij ID met ernstig verminderde expressieve spraak en vertraagde motorische ontwikkeling, spierhypotonie, neonatale voedingsproblemen en verziendheid wordt onthuld, evenals vergelijkbare milde dysmorfe kenmerken, als gemeenschappelijke klinische symptomen. Daarnaast stellen we voor dat de genetische analyse van CHAMP1 moet worden overwogen bij personen met niet-geclassificeerde, niet-syndrome of milde dysmorfe vormen van ID/GDD, vooral als spierhypotonie en ernstige spraakvertraging aanwezig zijn en PWS en als testen normale resultaten hebben opgeleverd. Tot slot benadrukken onze gegevens verder het belang van de kinetochoren en chromosomale uitlijning voor een goede menselijke neuronale ontwikkeling en functie.