analyse van enkele gevallen uit de theorie en praktijk van de wetenschap van veroudering

geval 1. Paul et al. gevonden dat Mn SOD-deficiënte Drosophila een lagere levensduur heeft dan het wilde type en verstrekte bewijsmateriaal dat deze mutant kenmerken gelijkend op deze van het verouderen toont. Dit is gemeld voor veel andere dieren en voor andere zoden. De gezondheidsspanne van zode-deficiënte dieren wordt ook beïnvloed. Het meest recent vonden Ivannikov en Van Remmen dat het tekort aan Cu, Zn en SOD bij volwassen muizen specifieke soorten schade veroorzaakt die ook voorkomen bij oude wild-type muizen en suggereerden dat deze veranderingen in de oude wild-type muizen deels te wijten zouden kunnen zijn aan reactieve zuurstofsoorten (ROS).belangrijk is dat de analyse van de experimenten van Paul et al. levert bewijs dat er een aanzienlijke toename van de sterfte optreedt wanneer het tempo van het ontstaan van schade aanzienlijk toeneemt. Deze auteurs hebben tot een aantal Drosophila-mutanten geleid die progressief lagere niveaus van MnSOD hebben, wat in progressief kortere levensduur resulteerde. Het interessantste is echter dat in de in wezen vlakke lag-periode van de eerste 10 tot 20 dagen de sterfte van de wilde dieren niet verschilde van die van de mutanten, zodat de initiële sterfte (α) Niet werd beïnvloed door de SOD-deficiëntie. De analyse van de auteur, gebaseerd op het Gompertz-model, bevestigde dat. Tegelijkertijd nam zowel β als μ toe in verhouding tot de omvang van de SOD-deficiëntie. Wat zou dit gedrag kunnen verklaren? De schijnbare verklaring, volgens het hierboven besproken model, is dat het verhoogde niveau van O2− werd giftiger pas na andere oorzaken van veroudering (schade) toegenomen in de tijd, waarschijnlijk als gevolg van een mislukking van een aantal andere zekerheid mechanismen. In die situatie, de verhoogde O2•− niveau synergized met deze andere oorzaken van schade (veroudering), waardoor het versnellen van de snelheid van veroudering en het bevorderen van de dood. Zoals besproken in Sectie 3 en eerder , heeft superoxide de medewerking van andere soorten nodig om te doden.

Resveratrol verlengde significant de levensduur van C. elegans en oefende andere gunstige effecten uit, terwijl de negatieve afwegingen minimaal waren . Interessant is dat resveratrol de levensduur verlengt door de lag-fase te verlengen, terwijl de exponentiële fase niet werd beïnvloed. Dit wijst erop dat resveratrol niet werkte door rechtstreeks vrije radicalen, ROS of andere reactieve soorten op te vangen, aangezien een dergelijke actie β had moeten verminderen. In dit verband werd erop gewezen dat de gunstige effecten van fytochemicaliën en andere agentia, en in het bijzonder van resveratrol, niet kunnen worden veroorzaakt door het direct wegvagen van reactieve soorten, aangezien hun intracellulaire concentraties laag zijn en zij derhalve niet efficiënt kunnen concurreren met talrijke overvloedige intracellulaire targets voor de reactieve soorten . Het gunstige effect van fytochemicaliën wordt verondersteld te wijten zijn aan hormese . Daarom is het verleidelijk om te speculeren dat resveratrol gunstige adaptatie(s) veroorzaakte die het falen van essentiële assurance system(s) en dus de synergie tussen belangrijke oorzaken van veroudering vertraagde. Het gunstige effect van resveratrol in verschillende organismen, waaronder C. elegans en muizen, wordt waarschijnlijk gemedieerd door sirtuinen en door peroxisome proliferator-activator 1α (PGC-1α) en beïnvloedt vervolgens de mitochondriale functie .

Het lijkt erop dat het lage initiële sterftecijfer, dat niet werd beïnvloed door O2•−, een toestand weerspiegelt waarin de verzekeringssystemen optimaal functioneren en het organisme zich kan aanpassen ; er is weinig synergie tussen de oorzaken van veroudering, waarvan de intensiteit in die periode ook laag is. In het kader van het Gompertz-model steunt dit het standpunt dat α de basisbescherming van een bepaald systeem tegen storingen en schade weerspiegelt , terwijl β de mate van verslechtering van die bescherming aangeeft. Volgens Kowald, de Gompertz vergelijking weerspiegelt veroudering en dus μ (x) vertegenwoordigt veroudering en niet alleen sterfelijkheid.

de parameters α en β zijn in het hierboven beschreven model min of meer analoog aan respectievelijk v0 en n. Vandaar, kan worden geconcludeerd dat we in belangrijke mate verouderen en de snelheid van veroudering toeneemt, omdat de snelheid van de veroudering-gerelateerde schade generatie (vt) sneller en sneller toeneemt met het verstrijken van de tijd als gevolg van de toenemende kracht van de synergetische destructieve krachten (oorzaken van veroudering). Van soorten en individuen met een lage v0 en n kan worden verwacht dat ze een lange levensduur hebben. Zeker de mogelijkheden van de organismen om de toegebrachte schade te tolereren en te herstellen, evenals de snelheid van afname van deze vermogens met de tijd zijn ook belangrijke factoren die de levensduur bepalen. Merk op dat het falen van systemen die de schade te herstellen zal de hersteltijd, die een belangrijke factor in het model van Mitnitski et al. . Vandaar, zowel de verhoging van het tarief van schadegeneratie als de verhoging van de terugwinningstijd zijn factoren die het tarief van het verouderen bepalen.

geval 2. De evolutionaire theorieën van veroudering zijn herzien en er is een mening dat terwijl de mechanistische theorieën van veroudering proberen te beantwoorden hoe we verouderen, de evolutionaire theorieën kunnen verklaren waarom we verouderen . Men moet in gedachten houden dat, volgens Gavrilov en Gavrilova , deze theorieën misschien nog niet “ultieme voltooide theorieën, maar eerder een set van ideeën die zelf verdere uitwerking en validatie vereisen”; Le Bourg drukt soortgelijke gedachten.

volgens sommige van dergelijke theorieën accumuleren we negatieve eigenschappen (zoals die welke sommige erfelijke ziekten veroorzaken) wanneer ze ons negatief beïnvloeden na de voortplanting, maar niet eerder, omdat dergelijke eigenschappen niet kunnen worden geëlimineerd door selectie. Ten eerste is dit niet helemaal zo, althans niet in het geval van mensen en andere organismen waar wijsheid (geschiktheid) van de ouderen bijdraagt aan het overleven van de jongen. Daarom, als een verzorgende ouder een dergelijke eigenschap heeft, is het nageslacht in het nadeel en zal het worden onderworpen aan verhoogde natuurlijke selectiedruk. Wat meer relevant is voor de huidige discussie is dat de evolutionaire hypothesen vanuit een mechanistisch oogpunt niet helemaal verklaren waarom dergelijke ziekten beginnen na de voortplanting. Wat is de klok? De schijnbare verklaring is dat er in deze gevallen eigenlijk sprake is van een synergie tussen twee soorten processen. Een van hen veroudert, wat de onvermijdelijke schade aan hoofdzakelijk alle functies en structuren is, en de tweede is de giftigheid toe te schrijven aan de geërfte negatieve eigenschap. Dit synergisme zal waarschijnlijk na een vertraging beginnen, omdat de betrouwbaarheidsmechanismen die belangrijk zijn bij het tegengaan van de toxiciteit veroorzaakt door de negatieve eigenschap in eerste instantie nog grotendeels intact zijn totdat ze op een later tijdstip beginnen te mislukken.evolutionaire theorieën alleen verklaren dus geen belangrijke aspecten van waarom we ouder worden. Veroudering is een onvermijdelijk proces van verslechtering dat kan worden gemoduleerd, maar niet volledig gestopt door evolutie; vroeg of laat zal het de ontwikkeling van pathologische aandoeningen en de dood veroorzaken—dit is waarom we ouder worden. Het is waar dat evolutie de levensduur op een aantal manieren aanzienlijk kan verlengen, onder meer door de balans tussen mechanismen voor een lange levensduur/ziektekostenverzekering en reproductie in het voordeel van de eerste te veranderen . Echter, door de beperkte beschikbare middelen, kan de creativiteit van de evolutie het eindresultaat van de niet aflatende actie van de destructieve krachten niet voorkomen. Daarom moeten de vragen waarom en hoe we ouder worden meestal beantwoord worden door mechanistische theorieën. Evolutionaire theorieën zouden echter beter en beter moeten kunnen uitleggen hoe en waarom veroudering wordt gemoduleerd (versneld of vertraagd) door evolutie. Zo bespreken Kirkwood en Melov de rol van natuurlijke selectie bij het “vormgeven” van veroudering. Dergelijke kennis zal ons zeker helpen om betere strategieën te ontwerpen om veroudering te” bestrijden”. Wat is in dit opzicht de evolutionaire verklaring voor gevallen waarin de vruchtbaarheid afneemt voor de dood? Het begin van het antwoord, dat belangrijk is voor de discussie later in de tekst, zou kunnen zijn dat op deze manier de geboorte van aanzienlijk gebrekkige individuen door ouders die erfelijke gebreken als gevolg van leeftijd gerelateerde schade tijdens hun individuele leven te verwerven wordt vermeden. Zeker, zoals in het geval van mensen, er zijn andere redenen ook .

Dit gezegd zijnde, moeten er ten minste twee manieren zijn om ziekten die zich na de voortplanting ontwikkelen tegen te gaan. Een daarvan is het herstellen of voorkomen van de schade veroorzaakt door het toxische mechanisme veroorzaakt door de ziekte en de tweede is het voorkomen van het falen van, of te herstellen, de getroffen door verouderingsrelevante mechanismen.

natuurlijk is het duivels dat de oorzaken van veroudering en/of ziekten synergetisch zijn en elkaars ontwikkeling versnellen. Aan de andere kant, als we eenmaal leren hoe ze interageren, is het makkelijker om op zijn minst een gedeeltelijke behandeling te vinden door slechts enkele of zelfs één van de interagerende oorzaken tegen te gaan.

hierna volgt een meer specifieke discussie over enkele van de aan de orde gestelde punten.

geval 3. Schade aan DNA en verhoogde mutatieaccumulatie worden vaak voorgesteld als significante oorzaken van veroudering en resultaten van veroudering . Interessant, in een recente studie met gisten, Kaya et al. onderzocht de mutaties die voorkomen in kolonies van dochtercellen van jonge en oude moedercellen, respectievelijk, en vond dat hoewel het aantal mutaties steeg met de leeftijd, de aantallen verrassend laag waren. Ze schatten minder dan één mutatie per (replicatieve) levensduur, hoewel dit een onderschatting kan zijn, zoals ze opmerkten. Zij merkten ook geen significante structurele genomic veranderingen in die cellen op.

Kaya et al. geà nterpreteerd deze resultaten te betekenen dat mutaties en genomische veranderingen in het algemeen geen belangrijke rol spelen in de veroudering van gisten en op nominale waarde moet men concluderen dat ze niet een significant resultaat van veroudering ofwel. Volgens hen, mutaties behoren tot een categorie van talloze “milde schade vormen…die genomen in isolatie niet veroudering veroorzaken, veroudering kan nog steeds het gevolg zijn van cumulatieve schade, waaraan deze schade vormen bijdragen”. Tot slot, volgens hen,” de milde schade vormen zijn te talrijk om te worden beschermd tegen”, wat in overeenstemming is met de eerder uitgesproken standpunten van een van de coauteurs, die de vrije radicalen theorie van veroudering (FRTA) ook dood verklaard .deze conclusies suggereren dat veel concepten en theorieën over de rol van oxidatieve stress en mutaties bij veroudering waarschijnlijk verkeerd zijn of dat er dringend behoefte is aan significante wijzigingen. Bovendien veroorzaken vrije radicalen en oxidatieve stress, die worden beschouwd als belangrijke oorzaken van veroudering , schade aan DNA en mutaties, zoals hierboven en later in de tekst besproken. Tot slot, zijn het gebrekkige genoomonderhoud en de reparatie van DNA gekend om fenotypes van het voorbarige verouderen te bevorderen . Het is daarom de moeite waard om, alvorens dergelijke concepten aan de vuilnisbak van de geschiedenis te verbinden, het werk van de auteurs en sommige verwante studies kritisch te analyseren om het proces van veroudering in het algemeen en in het bijzonder in gisten beter te begrijpen.

verschillende artikelen Geciteerd door Kaya et al. aantonen dat tijdens hun replicatieve levensduur gisten enige schade en leeftijd accumuleren . Aldus, gaan de oude cellen sommige beschadigde molecules, geaggregeerde proteã NEN, EN dysfunctionele mitochondria aan hun dochtercellen over en de dochters van zeer oude moeders leven een korter (replicatief) leven. Interessant is dat kleindochters van oude moedercellen blijkbaar in staat zijn om de schade op te ruimen en hun levensduur wordt hersteld tot die van dochters van jonge moeders.er moet worden geconcludeerd dat, hoewel gisten verouderen en enige schade accumuleren tijdens hun replicatieve levensduur, noch de snelheid van veroudering noch de opgehoopte schade groot genoeg was om zelfs de laatste dochter van een moeder blijvend te beschadigen; zulke dochters produceerden inderdaad kolonies, zoals Kaya et al. . Wat zojuist werd besproken is om verschillende redenen belangrijk en één betreft de geldigheid van de conclusies van Kaya et al.

Kaya et al. besproken een schijnbaar tegenstrijdige studie. Dus, Hu et al. vond significante aantallen rassen van genomic veranderingen in bevolking van zeer oude cellen, waarvan de meesten hebben opgehouden te verdelen. Als Kaya et al. opgemerkt, is het waarschijnlijk dat deze veranderingen zich hebben voorgedaan nadat de laatste dochter was ontluikt. Zij speculeerden verder dat deze veranderingen zouden kunnen hebben bijgedragen aan de dood van de oude cellen, definiërend dood als een onvermogen om nog een dochter te ontluiken, maar niet aan het proces van het verouderen per se, hoewel dit niet verklaart wat deze veranderingen veroorzaakte. Echter, in werkelijkheid zijn de gisten die net zijn opgehouden te delen net zo “dood” als andere vroege postmitotische en senescente cellen en als vrouwen in een vroege postmenopauzale periode. In feite leven ze allemaal nog langer en blijven ze onderhevig aan veroudering. De vernietigende krachten rusten nooit. Dat senescente cellen niet direct sterven nadat hun laatste dochter is ontluikt en metabolisch actief blijven voor dagen daarna is bekend . In dit verband, Zadrag-Tecza et al. en Minois et al. hebben gewaarschuwd dat cellen die net gestopt zijn met het ontkiemen van dochters nog niet dood zijn.

daarom zou het redelijker zijn om te suggereren dat genomische veranderingen en andere vormen van schade het gevolg zijn van veroudering en een belangrijke rol spelen in de veroudering die optreedt bij een moeder nadat de laatste dochter is ontluikt, maar niet voor dat moment. Inderdaad, zoals Vijg stelt, is het waarschijnlijk dat mutaties sneller accumuleren in postmitotische weefsels (cellen) dan in actief prolifererende weefsels. Bovendien is het waarschijnlijk dat veroudering relatief matig is tot of net voordat de laatste dochter wordt geboren, maar versnelt daarna. Om meer te leren over veroudering als het blijft in de cellen die hebben opgehouden te delen en/of organismen in post-reproductieve perioden en in de laatste stadia van het leven, moeten we nog een aantal papers analyseren.

Laun et al. bewijs presenteren voor een significante oxidatieve stress in oude (senescente of bijna senescente) maar niet in jonge gistcellen.

een recenter artikel van Brandes et al. is ook informatief, hoewel ze bestudeerd chronologisch verouderende gisten die gestopt delen toen ze de stationaire fase naderden. Ze merkten op dat kort nadat de cellen stoppen met delen een pro-oxiderende verschuiving optreedt. Specifiek, neemt het niveau van NADPH af, terwijl eiwitthiolen dramatisch geoxideerd worden. In sommige gevallen versnelde de oxidatie automatisch. Uit hun resultaten blijkt ook dat tegelijkertijd of kort na deze gebeurtenissen de aanvankelijk verwaarloosbare gist-sterfte begon te versnellen. Men zou kunnen concluderen dat nadat de gisten ophielden zich te reproduceren, ze ervaren versnelde veroudering en schade, suggereert synergetische oorzaken in actie. Deze versnelde veroudering leidde tot pathologische aandoeningen en tot echte (uiteindelijke) dood en niet alleen tot de reproductieve van de gisten.

Hier is een samenvatting van wat we tot nu toe hebben geleerd als gevolg van de gemaakte analyse: tijdens de replicatieve levensduur van gisten hoopt zich enige schade op, zoals eiwitaggregaten en sommige mutaties, en dit kan mogelijk tot verdere schade leiden. De schade die tijdens de replicatieve levensduur, maar niet als gevolg van mutaties, is voldoende om het vermogen van de cellen om te reproduceren te elimineren, maar doodt hen niet in de letterlijke zin van het woord. In de daaropvolgende periode versnelt veroudering als gevolg van verdere schade, waarschijnlijk omdat de oorzaken van veroudering, waarvan de niveaus toenemen, synergetisch met elkaar samenwerken en dit uiteindelijk leidt tot de dood. De synergetische oorzaken omvatten waarschijnlijk genomic veranderingen en aggregatenvorming, evenals andere vormen van schade zoals oxidatieve spanning.

het einde van de replicatieve levensduur van gisten is het einde van hun replicatieve periode en niet van hun levensduur , en de resultaten van Kaya et al. sterk suggereren dat de veranderingen geen deel uitmaken van het mechanisme dat de replicatie stopt. De aard van dit mechanisme is onlangs besproken door Bilinski en Zadrag-tecza . In dit opzicht, is de oxydatieve spanning een goede kandidaat voor een mechanisme dat replicatie stopt of zou minstens één van de factoren kunnen zijn die het teweegbrengt. Aldus, hebben SOD of glutathionperoxidase-deficiënte mutanten dramatisch kortere replicatieve levensduur . Het is waarschijnlijk dat de evolutie dit mechanisme in stand heeft gehouden en het zelfs heeft geperfectioneerd en gesynchroniseerd, aangezien de productie van sterk verminderde dochters waarschijnlijk niet gunstig zal zijn voor de groep en voor de soort. De analogie met mensen is evident. Bilinski en Zadrag-Tecza dringen aan op voorzichtigheid over het gebruik van gist als een modelorganisme van gerontologie. Hoe dan ook, het lijkt duidelijk dat het juiste begrip over de aard van veroudering in gisten evenals in mensen niet kan worden bereikt door het bestuderen van alleen de veranderingen die plaatsvinden vóór het einde van de reproductieve levensduur. Dus, blijkbaar, gisten en vele andere cellen en organismen kunnen worden beschouwd als in de vertraging fase van veroudering of in de vroege periode van versnelling, waar de veroudering, hoewel vordert, niet aanzienlijk is versneld, ten minste tot ongeveer de laatste fase van de voortplantingsperiode. Meer over de tijdlijn van de overgang van de lag-periode, die ook de latente sterfteperiode zou kunnen worden genoemd, naar die van versnelde veroudering en mortaliteit bij mensen kan worden gelezen in de review door Salinary en De Santis . Dit alles mag niet betekenen dat verouderingsgerelateerde schade (met inbegrip van mutaties) helemaal niet voorkomt in delende cellen en vóór het einde van de voortplanting en dat dergelijke schade niet kan bijdragen tot de ontwikkeling van ziekten, met name bij organismen met een langere chronologische levensduur dan gisten. men zou kunnen veronderstellen dat de pro-oxiderende verschuiving waargenomen door Brandes et al. is afhankelijk van soorten of conditie. Zoals de auteurs bespreken, dit is niet waarschijnlijk omdat soortgelijke veranderingen werden waargenomen in experimenten met het verouderen van knaagdieren ook. Enkele van de meest definitieve resultaten zijn verkregen in de laboratoria van Sohal en Orr, die een gelijkaardige Pro-oxiderende verschuiving in het verouderen van fruitvliegen waarnamen . Voorts maakten zij een significant aantal belangrijke waarnemingen zoals dat de overproductie van antioxidantenzymen zoals glucose-6-dehydrogenase, thioredoxinreductase, en peroxiredoxins 3 en 5 de levensduur van Drosophila verhoogde en dat de levensduur van Drosophila onderexpressie zowel peroxiredoxin 3 als peroxiredoxin 5 vijf keer korter was dan die van het wilde type . De Betekenis van de bevindingen van Sohal, Orr en collega ‘ s werd onderstreept in mijn vorige review .

de resultaten van Brandes et al. en van Sohal, Orr, en collega ‘ s steunen FRTA ondanks het gebrek aan duidelijk bewijs dat de productie van ROS aanzienlijk werd verhoogd. Wat deze auteurs in het verouderen gisten en Drosophila hebben waargenomen is de dramatische ontwikkeling van oxidatieve spanning, aangezien de staat die na de pro-oxyderende verschuiving wordt bereikt oxidatieve spanning is en zo zou moeten worden genoemd. Volgens de oorspronkelijke en nog steeds geldige definitie van Sies , oxidatieve stress is ” een verstoring in de pro-oxidant–antioxidant balans ten gunste van de eerste.”Met andere woorden, oxidatieve stress kan het gevolg zijn van een verhoogde productie van vrije radicalen, ROS, en andere oxidanten of van een verminderd vermogen van enzymen en antioxidanten om deze soorten te vangen en/of de schade te herstellen die door hen wordt veroorzaakt. Merk op dat in al deze gevallen, de soorten die de schade veroorzaken zijn de vrije radicalen, ROS, en andere oxidanten; dit is de essentie van FRTA/oxidatieve stress theorie van veroudering! In dit opzicht zijn NADPH en thiolen belangrijk voor het reductieve herstel van geïnactiveerde enzymen, geoxideerde vormen van antioxidanten, enz. onder andere. Ook dit onderwerp is al eerder besproken . Echter, vrije radicalen en zelfs oxidanten in het algemeen, hoewel belangrijke oorzaken van veroudering, zijn slechts een van de oorzaken van schade en dus van veroudering. Dit werd door velen gerealiseerd en daarom is FRTA slechts een deel, hoewel een belangrijk deel, van GTA .

zeer belangrijk voor de behandelde onderwerpen zijn de opmerkingen van Gladyshev en collega ‘ s. Zij bereidden en analyseerden een gemuteerde giststam (aangeduid als Δ8) zonder acht thiolperoxidasen (peroxiredoxinen en glutathionperoxidasen) die betrokken waren bij de eliminatie van H2O2 . Deze stam had een aanzienlijk kortere replicatieve levensduur en verzamelde duidelijk ernstige schade, wat leidde tot een dramatische toename van puntmutaties en verminderde groei. Bovendien werden de levensduur en de groeisnelheid verder verminderd wanneer de mutant werd blootgesteld aan accumulatie van mutaties op lange termijn. Dit alles lijkt te suggereren dat mutaties die de activiteit van bepaalde enzymen elimineren of verminderen in staat zijn veroudering te veroorzaken, in dit geval meestal door oxidatieve stress te veroorzaken, wat op zijn beurt resulteerde in veel meer mutaties. Uiteraard, de schade veroorzaakt door de coöperatieve acties van deze mutaties en andere oorzaken was significant genoeg om te resulteren in vroege veroudering en dramatisch van invloed zelfs het reproductieve vermogen van de mutant. Bovendien kan worden verwacht dat veroudering sneller zal versnellen onder stress, die de wilde soort onvermijdelijk zal ervaren. Opmerkelijk, kon de uitdrukking van zelfs één enkele thiolperoxidase het fenotype van ∆8 cellen beduidend verzwakken .

an observation of Fomenko et al. is belangrijk voor de huidige discussie en voor de discussie over de rol van H2O2 en andere ROS als signalerende en/of toxische en verouderingsveroorzakende agentia. Aldus vonden zij dat de Δ8-mutant genuitdrukking in reactie op H2O2 niet kon activeren en onderdrukken. Zoals besproken door de auteurs, dit suggereert dat H2O2 is betrokken bij het proces van redox signalering alleen omdat het een substraat van de peroxidasen, terwijl zijreacties met andere thiolen, eiwitten, enz. een onbeduidende rol spelen, als die er is, in tegenstelling tot wat velen geloven. Het lijkt logisch om te concluderen dat deze zijreacties van H2O2 schade veroorzaken, die constant (reductief of anderszins) moet worden hersteld, in plaats van een rol te spelen in specifieke signalering.

hoewel de analyse van de relevante literatuur praktisch voor altijd zou kunnen worden voortgezet, lijkt de analyse die tot nu toe is gemaakt in wezen sterk te ondersteunen, zo niet de punten van discussie te bewijzen.